160892. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiazabiciklusos vegyületek előállítására
21 160892 22 -fenilacetilamino-8-oxo-5-tia-l-azaibicifkla[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsavat (a 7-aimino-cefalosporánsav konfigurációjával) vagy 2jbenzilidén-7-N-fenilaoetÜ!amino-/l3 -cefem-4-ikairbonisavat kapjuk, amely 90%-os vizes etanolból történő átkirístályosítás után 224—226°-on olvad. Vékonyréteg-fax>matogramim: R/ = 0,30 (szilikagélen; toluol-ecetsav-víz 5:4:1 rendszerben}; ibolyántúli abszorpciós színkép: etanolban ^m ax 353 és 250—205 (váll) miutaikronnál; káliumhidroxid/etanolban lmax 347, 250—265 és 240 (váll) mülimilkronnál; hidrogériklorid/etanoltoan Xmax 258 és 250—256 mnlimikronnál; infravörös abszorpciós színkép (káliumibromidban): jellemző sávok 3,00 (váll), 3,10—4,10, 5,65, 5,75 (váll), 5,80 (váll), 5,90—5,95, 6,00 (váll), 6,15, 6,24 (váll), 6,28 (váll), 6,55, 6,65 és 6,73 (váll) mikronnál. Az anyalúgot 10 g savval mosott sziMkagélen kromatograf áljuk; benzol és aceton 100 : 5 arányú elegyével femilaeetsavat és égy sárga színű semleges anyagot, majd benzol és aceton 2 :1 arányú elegyével a 4-benzilidén-7-N-fen.üacetil.amino-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4,2,0]okt^2-én-2--kiarbonsav további mennyiségét eluáljuk, amely további aceton hozzáadására kikristályosodik az oldatból és 223—225°-on olvad. (Teljes hozam: 0,2655 g.) 3. példa: 0,0917 g a-(2-karbo-terc.butilbxi-3,3-dimetil-7--oxo-4-tia-2,6-diaza-'biciklo[3,2,0]hept-6-il)-(a-(fmilaoetilmetuén)^eoefeav-terc.butilészter A-izoiner 1 ml előzetesen lehűtött trifluorecetsavval készített oldatát —20p hőmérsékleten 21 óra hosszat állni hagyjuk, majd az elegyet" 7 ml dioxánnal hígítjuk. Az így kapott elegyhez, amely a 7-amino-4-benziMén-8-oxo-5-tia-l-azabiciiklou [4,2,0]okt-2-én-2-4kaíboinsavait (a 7-amino-cefalasporánsav konfiguráció jávai) vagy 7-amino-2--benzilidén-zl3 -cefem-4-karbansavat tartalmazza, 10 csepp ecetsavkloridot adunk. A reakcióelegyet szobahőfokon 3 óra hosszat állni hagyjuk, majd az eoetsavklorid feleslegét csökkeintatt nyomás (olaj-vákuumszivattyú) alatt elpárologtatjuk és a maradékhoz 0,8 ml vizet adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten további 1 óra hosszat állni hagyjuk, majd az illékony részeket csökbentett nyomás (olaj-vákuumszivattyú) alatt elpárologtatjuk és a maradókot 0,7 ml benzolban oldjuk. Az oldatból kikristályosodik a (IX) képletű 7^N-acetilamino-4-benzilidén-8--oxo-5-tia-l-azabicikla[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav (a 7-amino-cefalosporánsav konfigurációjával) vagy 7-N-acetilamino-2-benzilidén-J3--cefem-4-karbonsav, amely 160—164°-on olvad. Vékonyréteg-kramaitogram: R/ = 0,16 (szilikagélen; toluol-ecetsav-víz 5:4:1 arányú rendszerben); ibolyántúli abszorpciós színkép: etanolban Amax 354 és 250—265 (váll) miilimikronnál; etanol/kiáliunúiidroxidban lma x 346, 250— 265 és 240 (váll) miilimikronnál; etanol/hidrogénkloridban lma x 357 és 250—265 (váll) miilimikronnál ;• infravörös abszorpciós színkép (káliumbramidban): jellemző sávok 2,90 (váll), 3,15—4,20, 5,63—5,71, 5,75 (váll), 5,80—5,94 (inflexió), 6,00 (váll), 6,04—6,13 és 6,40—6,70 (inflexió) mikronnál. 5 Az anyalúgot 5 g savval mosott szilikagélen kromatograf áljuk; benzol és aceton 4 :1 arányú elegyével eluálva a kívánt 7-N-aoetilaimino-4--!benzilidén-8-oxo-5-tia-l-azabiciklol[4,2,0]okt-i2--én-2-karibonsav további mennyiségét kapjuk, 10 egy az első frakciókban feldúsult semleges termékkel együtt. (Hozam: 0,0345 g.) 4. példa: 15 0,0198 g 4-benzilidén-7-N-fenilaceitilammor-8--oxo-5-tia-l-az!abiicikloi[4,2,0]dkit-2-én-24sarbon• sav 1,5 ml metanollal készített és jeges vízzel hűtött szuszpenziójához diazometán 2%rOS éte-20 res oldatának feleslegét adjuk részletekben; a nitrogénfejlődés azonnal megindul és a szilárd anyag oldatba megy. A diazometán adagolását megszüntetjük, amint a reakciáelegy sárga színeződése 2—3 percig megmarad. Az illékony 25 részeket rotációs bqpárlóban elpárologtatjuk és a maradékot (0,0203 g) néhány csepp metanol hozzáadásával kristályosítjuk. Az így kapott (X) képletű 4jbenzilidén-7-N-fenUa<^tilamino-8-oxo-5-tia-l-azabicikloi[4,2,0].okt-2-én-24carbonsav-30 -metilészter (a 7-amino-oefalosporánsav konfigurációjával) vagy 2-benzilidén-7-N-fenilacetilamino-zí3 -cef em-4-kiarbonsav-metilészter 193— 195,5°-on olvad; [«]20 D = — 325° ± 1° (c= 1 kloroformban). 35 Vékonyréteg-kromatogramim: R/ == 0,22 (szilikagélen; hexán-etilacetát 2 :1 rendszerben); ibolyántúli abszorpciós színkép: etanolban %max 360 (e = 24 800) és 262 (s = 8100; váll) millimlk-40 ronnál; káliumihidroxid/etanolban %max 3,62 és 250 (váll) miilimikronnál; hidrogónklorid/etanolban lmax 362 és 250-—265 (váll) miilimikronnál. Infravörös abszorpciós színikép (metilénkloridban): jellemző sávok 3,06, 5,62, 5,82, 5,95, 6,00 45 (váll), 6,24, 6,30 (váll), 6,62 (váll) és 6,65—6,73 mikronnál. 5. példa: 50 0,1158 g a-(2-Jkarbo-terc.butiloxi-3,3-diimetil-7--oxo-4-tia-2,6-diaza-bicikloi[3,2,0]bept-6-il)-«-(izobutírilm'etilén)-eoetsav-iterc.butilészter A-izomer 1 ml előzetesen lehűtött trifluorecetsav-55 val készített oldatát —20° hőmérsékleten 22 óra hosszat állni hagyjuk. Ezután 5 ml száraz dioxánt adunk hozzá és az elegyhez, amely a 7-amino-4-izopropilidén-8^oxo-5-<tia-l-azabiciklo{4,2,0]ökt-2-én-2-toarbonsavat (a 7^amino-80 cefalosporánsav konfigurációjával) vagy 7--.amincK2-izopiropili'dén-^d3 -oefem-4-'karbonsava'ti tartalmazza, 0,123 g fenilaoetilkloridot adunk. 3 óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk az elegyet, majd 10 csepp vizet adunk hozzá és 05 további 1 óra múlva az illékony részeket nagy-11
