160892. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiazabiciklusos vegyületek előállítására
130892 33 34 -4-karbonsa.v reakcióterméket tartalmazza. 0,11 ml trietilaimint tartalmazó 2 ml metilénkloridban oldjuk. 0,052 ml klórhangyasav-izobutilészter 0,5 ml tetraihidrofuránnal készített oldatához —10° hőmérsékleten 0,101 g D-iN-karbo-terc.butiloxi-fenilglicin és 0,055 ml trietilaimin 2 ml tetrahidrof uránnal készített oldatát adjuk; 10 perc múlva ehhez az elegyhez hozzáadjuk a fenti módon kapott reakciótermék oldatát. Az elegyet 10°on 1 óra hosszat, majd szobahőmérsékleten további 1 óra hosszat állni hagyjuk. Az illékony részeket csökkentett nyomás alatt ledesztilláljuk, a maradékot 25 ml etilacetátban oldjuk és vízzel háromszor extraháljuk. Az egyesített vizes kivonatot 2 n sósavoldattal 3 pH-értékre savanyítjuk és etilacetáttal extraháljuk. A szerves oldószeres oldatot vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk és csökkentett nyomás alatt bepároljuk. A maradékot 3 g savval mosott szilikagélen kromatográfiaijuk; mobil fázisként benzol és 2%-tól 50%-ig növekvő részarányú etilacetát elegyét alkalmazzuk. Ily módon először a D-fenilglicint, majd a nem kristályosodó 4-benzilidén-7-N-i(,N-karbo-teEc.butiloxi-D-fenilglicil)-amino-8-oxo-5-tia-il^azataiei)klo[4,2,0]okt-2-éri-2-karbonsavat (a 7-amino-cefalosporánsav konfigurációjával) vagy 2-benzilidén-7-N-<(;N-karbo-terc.butiloxi-D-fenilglicil)-zl3 ^cefem-4-karbonsavat eluáljuk. (Hozam: 0,041 g.) Ibolyántúli abszorpciós színkép: ^max értékek etanolban 352, etanol/káliumlhidroxidban 347, etanol/hidrogénkloridban 358 millimikronnál. Infravörös abszorpciós színkép (ímetilénkloridban): jellemző sávok 2,95, 2,80—I4,I40, 5^60, 5,80 (váll), 5,85—5,95, 6,05 (váll), 6,20^6,30 és 6,65—3,75 mikronnál. Az első etilaoetátos oldat bepárlási maradékából a fenti termék további mennyiségét eluálihatjuk; az így kapott további termék kis menynyiségben 4-benzilidén-7-N-<N-kar; bo-terc.butil-' oxi-D-ferülglicil)-amino~8-oxo-5-tia-l-azabicikloi[4í 2,0]okt-2-én-í2-karibonsav-terc.butilészter (a 7-amino-cefalosporánsav konfigurációjával) vagy 2-benzilidén-7-N^(iN-karbo-terc.-butilox' --D-fenilglicil)-amino-/í3 -oefem-4-karbonsav-terc.butilészter csekély mennyiségét is tartalmazza. 0,0304 g 4-benzi'lidén-7-NH(N-karbo-terc.butiloxi-D-f enüglicil)-amino-8-oxo-5-tia-1 ^azabiciklo[4,2,0]okt^2-én-2-karbonsav és 0,4 ml 99%os hangyasav elegyét szobahőmérsékleten 2,5 óra hosszat állni hagyjuk. A hangyasavat azután csökkentett nyomás alatt, vízfürdőn elpárologtatjuk és a maradékot 50° hőmérsékleten, nagyvákuumban (diffúziós szivattyú alatt) megszárítjuk. Ily módon a nem kristályosodó (0,024 g) (XXVI) képletű 4-benzilidén-7-N-J(D-fenilglicil)-amino-8-oxo-5-tia-l-azäbiciklo[4,l2,0]-okt-2--én-2-karbon9avat (a 7-amino-;cefalosporansav konfigurációjával) vagy 2-benzilidén-7-N-(D-fenilglicil)-amino-J3jcefe(m-4-karbonsavat kapjuk só. ill. belső só alakjában. Ibolyántúli abszorpciós színkép: ^mox értékek etanolban 347, etanol/káliumhidroxidban 346, etanol/hidrogénkloridban 357 millimikronnál. Infravörös abszorpciós színkép (káliumbromid-5 ban): jellemző sávok 2,95—4,30, 5,60—5,72, 5,90—6,00, 5,25—6,65 és 6,-70 (váll) mikronnál. 21. példa: 10 0,255 g a-<2-karbo-terc.butiloxi-3,3-dimetil-7--oxo-4-tia-2,6-diaza-biciklo[3,i2,0]lhept-6-il-a4i(4--klórbutiril)-metilén]-ecetsav-tercjbutilészter A-(transz)-izomer 5 ml előzetesen lahűtött trifluorecetsavval készített oldatát —20° hőmérsékle-15 len 20 óra hosszat állni hagyjuk. Az elegyből azután 4 ml trifluorecetsavat ledesztillálunk és a maradékhoz, amely a 7-amino-4H(3-klór-l,,l-propilidén)-8-oxo-5-tia-7-azabiciklo[4,2,0]okt-2--én-2-:karbonsav (a 7-amino-oefalosporáft§av 20 konfigurációjával) vagy 7-amino-2-(3-klór-l,l-propilidén)-zí'5 -cefem-4-bairbonsav reakcióterméket tartalmazza, 15 ml dioxánt és 0,25 g fenilecetsavkloridot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 óra hosszat állni hagyjuk, SS majd 0,1 ml vizet adunk hozzá és további 1 óra múlva csökkentett nyomás alatt bepároljuk. A maradékot 10 g savval mosott szilikagélen kromatografáljuk; benzol és aceton 19:1 arányú elegyével fenilecetsavat és semleges alkotóré-30 széket mosunk ki, majd benzol és aceton 2:1 arányú elegyével eluáljuk a (0,144 g) (XXVII) képletű 4-(3-klór-l ,l-propilidén)-7-N-f enilaoetamino-8-oxo-5-ti:a^l-azabiciklo [4,i2,0]okt-2-én-2--karbonsavat (a 7-aimino-cefalosporánsav kon-35 figuradójával) vagy 2-^i3-klór-l,l-propilidén)-7--N-fenilaoetilamino-zf3 -oefeim-4-karbonsavat, amely állás közben lapocskák alakjában kristályosodik és 84—87°-on olvad. 40 Vékanyréteg-kromatograimm (szilikagélen, toluol-ecetsav-víz 5:5:1 arányú rendszerben): R/ == 0,34. Ibolyántúli abszorpciós színkép: K értékek etanolban 314, etanúl/káliumhidroxidban 306 millimikronnál. Infravörös abszorp-45 ciós színkép (káliumbromidhan): jellemző sávok 2,80—4,10, 5,55—J5,70, 6,05, 6,34 és 6,50— —6,60 mikronnál. 0,03 g 4-(3-klór-l,l-propilidén)-7-N-fenilace-50 tilamino-8-oxo^5-tia-il-azabiciklo[4,2,i0]okt-2-én-2-karbonsav 2 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 0,0,5 g diazometán 2,5 ml éterrel készített oldatát adjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten 5 percig állni hagyjuk, majd az oldószere-55 ket csökkentett nyomás alatt elpárologtatjuk. A maradék állás köziben kikristályosodik; metilénklorid és hexán elegyéből történő átkristályositás után a (XXVIII) képletű 4-{3-klór-l,l-propilidén)-7-iN^fenilaoetilamino-8-oxo-5-tia-l-aza-60 biciklo [4,2y0]okt-2-én-2-karbonsa v-metilésztert kapjuk 174—176°-on olvadó sárga színű tűkristályok alakjában; [dp°D = +;98° ± 2° (c = 59 kloroformban). (Hozam: 0,02 g.) Vékonyréteg-kromatogramm (benzol-etilacetát 65 1:1 arányú rendszerben): R/= 0,43. Ibolyántúli 17
