160892. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiazabiciklusos vegyületek előállítására
31 16089)2 32 bromidban): jellemző sávok 2,ß7—4,30, 5,60, 5,65, (váll), 5,85 (váll), 6/K), 6,38-^6,42, 6,47 (váU) és 6,57—6,62 (váll) mikronnál. Az anyalúgból kapott maradékot 10 g savval mosott szilikagélen kromatografáljuk. Benzol és etilacetát 95:5 arányú elegyével történp előzetes mosás után benzol és etilacetát 2:1 arányú elegyével a 4-(4-<klóíbenzilidén)-,7-'N-ciánacetilamino-8-oxoJ5-tia-l-azatoiciklo [4,2,0] okt-2-én-2--karbpnsav további mennyiségét eluáljuk; ezt a további terméket etilacetát és éter elegyéből történő átkristályosítással tisztítjuk. (Hozam: 0,107 g.) 18, példa: 0,367 g an(2-kárbo-teiic.butiloxi-3,3-dimetil-7--oxo-4-tia-2,6-diaza-biciklo[3j2,i0]lhept^6-il)-a-[l(3-feiülpropionil)-metilén]-ecetsav-4erc.butilészter A-izomer és 3 ml trifluoreeetsav elegyét —20° hőmérsékleten 22 óra hosszat állni hagyjuk, majd a trifluorecetsarvat szobahőmérsékleten, nagyvákuumban ledesztilláljuk. A maradékot, amely a 7-amino-i8-oxo-4~(2-fenil-l,l-etilidén)-5-tia-l-azabiciklo[4,2,0]ökt-2-én-2-kar'bonsav (a 7-amino-cefalosporánsav konfigurációjával) vagy 7-amino-2-i(2-íenil-l,l^etili<ién)-zl3 -eefeim-4-karbonsav reakcióteriméket tartalmazza, a ciánecetsav és triklórecetsav vegyes anhidridje metilénkloriddal a 12. példában leírt módon készített, előzetesen lehűtött oldatának 4 ml-jével, majd 0,3 ml ecetsav és 1 ml trietilamin 6 ml metilénkloriddal készített oldatának 2 ml-jével kezeljük. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 óra hosszat állni hagyjuk, majd 40 ml etilacetáttal hígítjuk és 15 ml vízzel, 2 ml 2 n sósavoldattal, végül pedig telített vizes nátriumkloridoldattal kétszer mossuk. A vizes fázisokat külön-külön etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres oldatot vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. Ily módon a (XXIV) képletű 7-N-ciánaeetilamino-4-(i2--fenil-l,l-etilidén)-8-oxo-5^tia-l-^azabiciklo[4,2,-0]okt-2-én-2-karbonsavat (a 7-amino-*efalosporánsáv konfigurációjával) vagy 7-N-ciánacetilaminoH2-i(i2-fenil-l,l-etilidén)-zl3 -!cefem-4-karbonsavat kapjuk, amely a bepárlási maradék benzollal történő eldörzsölése során kikristályosodik és 217—2L8°-on bomlás közben olvad. Ibolyántúli abszorpciós színkép: Z.max értékek etanolban és etanol/hidrogénkloridban 323, etanol/káliumhidroxidban kb. 315 millimikronnál. Infravörös abszorpciós színkép (káliumbromidban): jellemző sávok 2,85—4,20, 5,58, 5,62 (váll), 5,81 (váll), 5,97, 6,05 (váll), 6,25 és 6,40 mikronnál. Az anyalúgból kapott maradékot 10 g savval mosott szilikagélen kromatografáljuk. Benzol és aceton 2:1 arányú elegyével előbb ciáneoetsavat és triklórecetsavat mosunk ki, majd ugyancsak benzol és aceton 2:1 arányú elegyével a 7^N-ciánacetil!amino-4j(2Hfenil-il,il-etilidén)-8-oxo-5-tia-l-azabicikloÍ4,i2,0]okt-2-én-2Jkarbonsav további mennyiségét eluáljuk; ezt a terméket benzollal való tritulálás útján tisztítjuk. (Hozam: 0,108 g.) 5 19. példa: 0,133 g QH(2-karbo-terc.butiloxi-3,3-dimetil-7--oxo-4-tia-2,6-diaza^biciklo[í3j2,0]hept-6-il)-a-(ciklapropilkarbonil->metilén)-ecetsav-terc.butil-10 észter A-izomer 3 ml előzetesen lehűtött trifluorecetsavval készített oldatát —20° hőmérsékleten 6 napig, majd -H>°-on i napig állni hagyjuk. Ezután 8 ml dioxánnal hígítjuk és kb. 0,18 g fenilacetilklorid 2 ml dioxánnal készített ol-15 da tát adjuk hozzá. Az elegyet szobaihőmérséklelen 3 óra hosszat állni hagyjuk, majd 0,5 ml vizet adunk hozzá. További 1 órai állás után az illékony részeket szobahőmérsékleten, csökkentett nyomás alatt elpárologtatjuk és a sötét szí-20 nű maradékot 4 ml dioxán és 1 ml víz elegyében oldjuk. Szobahőmérsékleten további 60 percig állni hagyjuk az elegyet, majd az oldószert csökkentett nyomás alatt ledesztilláljuk és a maradékot 10 g savval mosott szilikagélt tartalmazó oszlopon történő kromatografálással tisztítjuk. Benzol és aoeton 100:5 arányú elegyével semleges alkotórészeket és fenilecetsavat mosunk ki. Ugyanezeknek az oldószereknek 2:1 arányú elegyével egy amorf, barna színű frakciót eluálunk, (0,065! g) ezt 4 ml dioxánban 2 csepp trietilaminnal kezeljük. A kapott oldatot liofilizáljuk; ily módon a (XXV) képletű 4-(3--hidroxi-l,!-propilidén)-7-N-fenilacetilamino-8--oxo-5-tia-l-azabidiklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav (a 7-amino-cefalosporánsav konfigurációjával) vagy 2-(3^hidroxi^l,l-propilidén)-7-N-fenilacetilamino-J3-cefem-4-karbonsav nyers trietilammóniumsóját kapjuk. Ezt vízben oldjuk, „Carboraffin" aktívszén-készítménnyel együtt szűrjük és a szűrletet ismét liofilizáljuk. A maradékként kapott szirupszerű trietilaminsó kloroformban és vízben oldódik. Ibolyántúli abszorpciós színképe: lmax értékek etanolban 307, etanol/ihidrogénkloridban 317 45 millimikronnál. Infravörös abszorpciós színkép (kloroformban): jellemző sávok 2,90—4,30, 5,60—5,65, 5,75 (váll), 5,-95, 6,02 (váll) és 6,16—• 6,30 (széles) mikronnál. 50 20. példa: 0,2 g aH(l2-!karbo-terc.butiloxi-n3,3-dimetil-7--oxo-4-tia-2,6-diaza-ibiciklo[i3,2,0]hept-6-il)-a-55 -(fenilaoetil-metilén)-ecetsav-terc.butilészter A-(transz)-izomer és 1,5 ml trifluorecetsav elegyét —20° hőmérsékleten 19 óra hosszat állni hagyjuk. A trifluorecetsaivat azután szobahőmérsékleten ledesztilláljuk a nyomás fokozatos 60 csökkentésével, végül nagyvákuumot alkalmaz- , va. A maradékot, amely a 7-amino-4-benzilidén-8-oxo-5-tia-1 -azabielklo [4,2,0] -okt-2-én-2--karbonsav {a 7-amino-cefalosporánsav konfigu-65 rációjával) vagy 7-amino^2-benzilidén-zf:, -cefem-16
