160876. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6 alfa-metil-17 alfa-kaproiloxi-19-nor-progeszteron előállítására
160876 8 mosőfolyadékot étemnél utáhaimossuk, a szerves oldatokat szárítjuk, és vízsugárszivattyús vákuumban bepároljuk. A keletkezett nyens terméket szálikagéles toro' matogiráfiával, majd metilénklorid-éter-petroléter elegyből többször átkrisitályosítva tisztítjuk, így 112—115° olvadáspontú, az 1. példában nyert készítménnyel, a 3,20-dioxo-6a-metiW7a-4eaproiioxi-J4 -norpi^néninel megegyező vegyületet kapunk. A kiindulási anyagiként használt 3,20-dióxo-6a-metü-17a-hidTOXi-J4 -19-inoirpregnént pl. a következőképpen állíthatjuk elő: 8,6 g 3-oxo-5a,17a-a^droxi-6i/?-metil-20,20--etilénd4oxi-19-norpregnián (17a-acetoxi-19-norpnageszteronból egymásutáni enolacetilezéssel, natrittmibdrhidrides redukcióval, a 17-<acetoxicsoport hidrolízisével, a 3-helyzet szelektív aeetüezésével, a 20-helyzetJben ketáloaással etilénglikollal p-toluolszulfonsav jelenlétében, a á>-kettŐskötiés m-klór-perbenzoesavval történő epoxidálásával, és metiimagméziumjodidos Grignard-reakcióval és »éter-kénsav keverékben krómsawal végzett 3-helyzetű oxidálássfll állítva elő) 125 ml- kloroformos és 860 ml metanolos oldatához keverés közben 1 óra alatt 300 ml 1 N náMummdroxidoldaitot adunk és 40 percig saKfoahőmértsókleten nitrogénatmoszférában keverjük. A reákcióelegyet vízibe öntjük, kétszer kloroformmal extraháljuk, az extraktumokat vízzel semlegesre mossuk, szárítjuk, és vízsugámszifvattvús vákuumban bepároljuk. A keletkezett nyersterméket 500 ml aceton és 250 ml kloroform elegyében oldjuk, 12,5 ml kénsavoldattal elegyítjük, melyet úgy készítettünk, hogy 4,60 ml tömény kénsaivat 20 ml-re hígítottunk, és az elegyet 40 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd kb. 2 liter vízbe öntjük, és a szokásos módon dolgozzuk fel. A kivált nyerstermék főleg a ff/ínmetilvegyület, ezért ezt izomerizáció céljából sósavat tartalmazó kloroformban oldjuk és 2 órán át állni hagyjuk. A feldolgozás során egy 3,20-dioxo-6a-metil-17a-hidroxi-J4-19-norpregnénre nézve tisztított (80% felett) izomerelegy keletkezik, mélyet közvetlenül, vagy további kristályosítás után lehet felhasználni az észterezésire. 4. példa: Olajos injekcióoldat: összetétel 3,20-dioxo-6a-metil-17a-kaproüoxi-19-nor-J4 -pregnén 100 mg benzilbenzoát 350 mg benzilalkohol 90 mg szezámolaj 1,0 ml-re A hatóanyagot a ibenzübenzoát és benziüallkohol elegyében oldjuk 40 ^-on, és a tiszta oldathoz annyi 40 °C-ra melegített szezámolajat 10 15 20 25 30 35 40 45 SO 55 60 65 adunk, hogy a haitóanyagtartalom 100 mg/ml legyen. Az oldatot a szokásos módon sterilre szűrjük, és aszeptikus körülmények között ampullákba töltjük. 5. példa: Olajos injekcióoldat: összetétel 3,20-díioxo-6a-metil-17a-kaproiloxi-19-nor-J4 -<pregnén 30,0 mg benzilalkohol 90,0 mg szezámolaj 1,0 •ml-re A hatóanyagot a benzilalkoholbain 40 °C-on oldjuk. A tiszta oldathoz keverés közben anynyi 40 °C-ra melegített szezámolajat adunk, hogy a hatóanyagkoncentráció 30 mg pro ml legyen. Az oldatot a szokásos módon sterilre szűrjük, és aszeptikus körülmények között ampullákba töltjük. 6. példa: Injékciószuszpenzióí: összetétel 3,20-dioxo-6a-metil-17a-toaproiloxi-19-mor-zl4 -pregnén , 10,0 mg nátriumlkarboximetilcellulóz (közepes viszkozitású) 5,0 g niátriumiklorid 7,5 mg primer nátriumfoszfát 1,5 mg szekunder nátriumfoszfát 1,5 mg polivinilpirrolidon 0,5 mg nátriumetilmerkuritioszalicilát 0,02 mg desztillált víz 1,0 ml-re A steril hatóanyagmiilkrokristályokat aszeptikus körülmények között előre elkészített és sterilizált berendezésben szuszpendáljuk. A homogén szuszpenziót aszeptikus körülményék között előre sterilezett 1 ml-es 'ampullákba töltjük, úgyhogy egy ml szuszpenzió 10,0 mg hatóanyagot tartalmazzon. 7. példa: Hormonitabletta: összetétel tablettánként 3,20-dioxo-6«-metil-17a-ka,proiloxi-19-nor-zf4 -pregnén. 5,0 mg tejcukor 80,0 mg Aerosil 7,0 mg búzaikeményítő 46,0 mgi talkum 6,3 mg magnéziumsztearát 0,7 mg 4
