160870. lajstromszámú szabadalom • Eljárás D-arabitol-származékok előállítására
11 160870 12 9,8 g l,2-0-izopropilidén-3,5,6-tri-0-benzü-D-glukofuranóz 65 ml jégecet és 35 ml 1 n vizes kénsav elegyével készített szuszpenzióját intenzív keverés közben, nitrogén atmoszférában 30 5 percen át melegítjük 80 C° hőmérsékleten. A halványsárga, tiszta reakcióelegyet 10 C°-ra hűtjük, pH-ját 40 ml 2 n vizes nátriumhídroxidoldattal 2—3-ra beállítjuk, majd ezt követően csökkentett nyomáson 35 C° fürdőhőmérsékleten 10 bepároljuk. A kpncentrátumot 100 ml kloroformban feloldjuk, 1 n vizes káliumihdrogénkarbonát-oldattal és vízzel semlegesre mossuk, és magnéziumszulfáton szárítjuk. A kloroformos oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, és a 15 maradékot nagy vákuumban, 40 C° fürdőhőmérsékleten egy órán át melegítjük, hogy a maradék oldószert teljesen eltávolítsuk. Az olajszerű maradékot 40 ml ecetsavas etilészterben oldjuk, és 480 ml, részletekben hozzáadott he-20 xánnal kristályosítjuk. Az így kapott színtelen 3,5,6-tri-O-benzil-D-glükofuranóz 68—70 C°onolvad. A közbenső terméket az alábbi módon is előállíthatjuk. 25 10 g l,2,-0-izopropilidén-3,5-6-tri-0-benzil-D-glükofuranóz 1000 ml 50%-os vizes hangyasavval készített szuszpenzióját 6 órán keresztül 70 C°-on keverjük, majd toluollal extraháljuk. A szerves fázist telített vuzes nátriumhidro-30 génkarbonát-oldattal és vízzel semlegesre mos-^ suk, nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük és toluol hozzáadásával 100 ml térfogatra kiegészítjük. Ezután 100 ml petroléterrel (fp.: 60—90 C°) hígítjuk, 0,3 g aktív szenet adunk 35 hozzá, és az elegyet néhány percen át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, forrón szűrjük. A szűrletet 30 C°-ra hűtjük, majd keverés közben részletekben összesen 500 ml petrolétert adunk hozzá. A 3,5,6-tri-0-benzil-D-glükofuranóz szín-40 telén, finom tűk alakjában kiválik, ha az adagolás befejezése után még néhány órán át 0 C°on állni hagyjuk; op. 64—66 C°. 53 g 3,5,6-tri-O-benzil-D-glükofuranóz 4000 ml 50'%-os vizes ecetsavval készített oldatát 20 C°-45 on összekeverjük 58,4 g perjódsav 135 ml vízzel készített oldatával. A reakcióelegyet 16 órán át 0—5 C°-on állni hagyjuk, a fehér kristályos csapadékot leszűrjük, kevés jeges vízzel mossuk és vákuumban 60 C°-on szárítjuk. Az így kapott 50 2,4,5-tri-0-benzil-3-0-foorul-D-arabinóz 78—79 C°-on olvad és bázissal 2,4,5-tri-O-benzil-D-arabinózzá alakítható. vagy magnéziumsztearát, talkum, növényi olajok, benzilalkoholok, gumi, polialkilénglikolok, propilénglikol vagy egyéb ismert gyógyszerhordozóanyagok. A gyógyászati készítményeket elkészíthetjük például tabletták, drazsék vagy kapszulák alakjában, vagy pedig folyékony alakban oldatokként, szuszpenziókként vagy emulziókként. A készítmények adott esetben sterilizáltak és/vagy segédanyagokat, így konzerváló-, stabilizáló-, kötőanyagokat, emulgeálószereket, az ozmotikus nyomás változtatására sókat vagy puffereket tartalmaznak. Tartalmazhatnak még egyéb, gyógyászatilag értékes anyagokat is. A készítményeket a szokásos módon állíthatjuk elő. A találmány szerinti eljárás foganatosítására az alábbi kiviteli példákat adjuk meg. 1. példa 26,3 g 2,4,5-tri-0-benzil-3-0-formil-D-arabinóz 50 ml metanollal készített oldatát 30 perc alatt 7,9 g nátriumbórhidrid 125 ml 20%-os vizes metanollal készített oldatához csepegtetjük 5 C°-on. A reakcióelegyet 10 percen át állni hagyjuk, majd összekeverjük 50 ml vízzel. A metanol fő tömegét csökkentett nyomáson 40 C°-on ledesztilláljuk, és a maradékot metilénkloriddal extraháljuk. A metilénkloridos oldatot vízzel, 2 n sósavval, majd újra vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot metilénklorid — petroléter elegyből kristályosítjuk. így fehér kristályok alakjában kapjuk a 2,4,5-tri-O-benzil-D-arabitolt 67—68 C° olvadásponttal; [a]D 20 : _50° + 1° (c = 1,184 kloroformban). Az alkalmazott kiindulási anyagot az alábbi módon állíthatjuk elő. 500 g nyers etil-3,5,6-tri-0-benzil-D-glükofuranozid 500 ml 50%-os vizes ecetsavval készített szuszpenzióját erős keverés közben, nitrogén atmoszférában 16 órán keresztül 70 C° hőémrsékleten melegítjük. Ezután a halvány sárga szuszpenziót 30 C°-ra hűtjük, és csökkentett nyomáson, 35 C° fürdőhőmérsékleten teljesen bepároljuk. A könnyen illó szirupként kapott maradékot 1200 ml toluolban oldjuk, telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és vízzel semlegesre mossuk, és magnéziumszulfáton szárítjuk. Ezután több részletben 4200 ml hexánt adunk az oldathoz, ekkor kristályos, közel színtelen termékként kiválik a 3,5,6-tri-0-benzil-D-glükofuranóz. Ezt 0 C°-on két térfogatrész etanol-víz 1:1 elegyből átkristályosítva teljesen színtelen, 68—71 C° olvadáspontú terméket kapunk; [a]D 20 : —30°+ 1° (c = kloroformban). Az anyag szilikagélen (SL254, E. Merck, Darmstadt) készített vékonyrétegkromatogramm szerint egységes, R/-értéke ciklohexán-aceton (70:30) rendszerben 0,18, kloroform-aceton (85:15) rendszerben 0,32 és kloroform-etilacetát (50:50) rendszerben tartjuk. A fenti közbenső terméket az alábbi módon állítjuk elő. 2. példa 13,2 g nátriumbórhidrid 180 ml 20'%-os vizes metanollal készített oldatát 5 C°-on, 30 perc alatt cseppenként hozzáadjuk 39,6 g 2-0-n-propil-4,5-di-0-(4-klórbenzil)-D-arabinóz 100 ml metanollal készített oldatához. A reakcióelegyet két órán át ugyanolyan hőmérsékleten állni hagyjuk, majd 40 ml vízzel összekeverjük. A metanolt csökkentett nyomáson, 40 C°-on ledesztilláljuk, és maradékot kloroformmal extraháljuk. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
