160867. lajstromszámú szabadalom • Eljárás inhibiciós tulajdonsággal rendelkező Nalfa-acetil-2-0-metiltirozin- oxitocin előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1970. VI. 04. (CE—759) Csehszlovákiai elsőbbsége: 1969. VI. 04. (PV 3973—69) Közzététel napja: 1972.1. 28. Megjelent: 1973. XII. 31. 160867 Nemzetközi osztályozás: C 07 c 103/52 Feltalálók: Dr. JÓST Karel, PLISKA Vladimir, dr. KREJCl Ivan, SOHM Franttsek mérnökök, Prága, Csehszlovákia. Tulajdonos: Ceskoslovensiká akadamie ved, Prága, Csehszlovákia Eljárás inhibiciós tulajdonsággal rendelkező Na-acetil-2-0-metiltirozinoxitocin előállítására A találmány tárgya eljárás új, inhibiciós tulajdonságokkal rendelkező Ncc-acetil-2-O-metiltirozjn-oxitoein előállítására. Az irodalom eddig az oxitocinnak két analógját ismertette, amelyek in vivo inhibiciós tulajdonságokat mutatnak, ezek az 1-penicillamin-oxitoein [Shulz H., du Vigueaud V.: J. Med. Chem. 9, 647 (1966)] és az Na-karbamil-2-O-metiltirozin-oxitocin [Chimiak V., Eisler K., Jo3t K., Rudinger J.: Coll. Czechosl. Chem. Conirmun. 33, 2918 (1968)]. Mindkét vegyület szintézise igen nehézkes: az elsőnél elkerülhetetlen egy nem természetes, nehezen előállítható aminosav alkalmazása, a másiknál kiváltképpen a szintézis utolsó művelete, a diszulf hidril-szármaaék oxidatív eiküzálása diszulfiddá, jár nehézségekkel. Emellett a penicillamin-származékokkal patkányon végzett farmakológiai kísérletek [Chan W. J., Fear R., du Vigeaud V.: Endocrinology 81, 1267 (1967)] azt mutatták, hogy ezak a vegyületek vérnyomáscsökkentést idéznek elő, ami klinikai alkalmazásukat akadályozhatná. A találmány szerinti vegyülettel összehasonlítva, a két fenti analóg az Oxitocin uterotonikus hatásának inhibíciója szempontjából in vivo körülbelül háromszor kisebb hatást mutat. Egyes esetekben az Na-karbamil-2-O-metiltirozin-oxitaein alkalmazása során a patkányokon ismeretlen eredetű haemoglobinuriát figyeltek meg. [Schulz H., du Vigneaud V.2 J. Med. 10 15 20 25 Chem. 9, 647 (1966); Chimiak V., Eisler K., Jóst K. Rudinger J.: Coll. Czechosl. Chem. Commun. 33, 2918 (1968); Chan W. J., Fear R. du Vigneaud V.: Endocrinology 81, 1267 (1967)}. Kísérleteink során sikerült a természetes Oxitocin hormon egy új analógját előállítani, amelynek mindkét szabad funkciós csoportja szubsztituálva van: az 1-helyzetben levő tisztein a-aminocsoportja acetilcsoporttal, a 2-helyzetben levő tirozin hidroxilesoportjának H-atomja pedig metilesoporttal van helyettesítve. Az így kapott oxitocin-analóg, az Na-acetil-2-O-metiltirozmoxitocin az (I) képletnek felel meg: CH3 I Ae — Cys — Tyr — Ileu — Glu — Pro — Leu — GlyNH2 (I) Asp — Cys Fenti vegyület mind in vitro mind pedig in vivo igen erős inhibiciós hatást mutat, ami ennek az oxitocin-analógnak a klinikai felhasználását lehetővé teszi. A találmány tárgya eljárás az új, inhibiciós tulajdonsággal rendelkező CH3 Ac — Cys — Tyr — Ileu — Glu — Asp — Cys 30 — Pro — Leu — GlyNH2 (I) 160867