160839. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-helyettesített imidazolok, ezek sói és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
160639 1. példa: 3. példa: 9-(4-fluorfenil)-9-imidazolil-fluorén 27,6 g {0,1 mól) 9-(4-fluorfenil)-fluorenol-9-et 250 ml vízmentes metilénkloridban feloldunk és. szobahőmérsékleten 13,0 g (0,11 mól) tionilkloriddal reagáltatunk. A reakciókeveréket félóra hosszat állni hagyjuk, majd 5 percig visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, végül bepároljuk. A szilárd bepárlási maradékot kevés acetonnal mossuk és megszárítjuk. Az így kapott 9-(4-fl;uOírfenil)-9-fclórtfluorónt kisebb adagokiban 20 g imidazol 150 ml vízmentes acetonitrilben készített oldatába visszük be, amelyet 80 °C-on tartunk. 10 perc. eltelte után a még forró oldatot szűrjük, bepároljuk és á maradékot vízzel elkeverjük. A vizes keverék leszívatása és a maradéknak éterrel történő eldörzsölése után 31 g sárgásszínű nyers terméket kapuink. EtánoloiS átfcristályosítás után 18,0 g (55%) III képletű 9-(4-f:luorfenil)-9-iimid&zolilfluorként kapunk színtelen kristályok alakjában. A vegyület olvadáspontja 156—159 °C. 2. példa: 5-fenil-5-i,midazolil-dibenzo[a,d]cikloheptén 15,2 g (0,05 mól) 5-fenil-5-klór-dibenzö[a'd]cikloheptént kisebb adagokban 6,8 g (0,10 mól) vízmentes imidazol acetonitrilben készített oldatához adunk forrpont hőmérsékleten. A reakciókeveréket 10 percig forraljuk, majd 0 °C-ra .lehűtjük. 100 ml éter hozzáadása után a reakciókeveréket leszívatjuk. A maradékot előbb vízzel, majd 100 ml éterrel mossuk, Az egyesített éteres szűrleteket háromszor 200— 200 ml vízzel kirázzuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékhoz kevés étert adunk, lehűtjük és leszívatjuk' kevés hideg éterrel mossuk, majd az első lépésben kapott szűrőmaradékkal egyesítve megszárítjuk. Az össahozam a IV képletű 5-fenil-5-imidazolil-dibenzocikloi[a,d]hepténre számítva 13,1 g (78%). A kapott vegyület fehér pelyhek alakjában kristályosodik, olvadáspontja 186—187 °C. A kiindulási vegyületet az alábbi módszerrel készítjük: 28,6 g (0,10 mól) 5-fenil-5-hidroxi-dibenzoi[a,d]cikloiheptént 100 ml vízmentes metilénkloridban szuszpendálunk, majd 13,8 g (0*12 mól) tionilkloridot adunk hozzá. Néhány perc eltelte után élénk kéndioxid fejlődés észlelhető. A reakciókeveréket félóra hosszat állni hagyjuk, majd 5 percig főzzük, végül bepároljuk. A maradékot könnyűbenzinből átkristályosítjuk. A kapott 24,4 g (80%) 5-fenil-5-klór-dibenzofa,d]ciklaheptén olvadáspontja 115 °C (bomlik). 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 85 9-fenil-9-imidazolil-tioxa,ntén 29,0 g (0,10 mól) 9-fenil-9-tiidroxi-tioxantént 40 g acetilkloriddal 100 ml vízmentes petroléterben (40/60) 1 óra hosszat forralunk. A tiszta oldatot a kivált kis mennyiségű olajos csapadékról leöntjük és bepároljuk. Ä maradékot 200 ml vízmentes aeetcKiitólbén felvesszük és 3 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával 13'6 g vízmentes imidazollal forraljuk. A reakció lezajlása után a keveréket ibepároljuk, a maradékhoz vizet adunk, leszívatjuk és megszárítjuk. A hozam 17,5 g (57%). V képletű 9--fenil-9-imidazolil-itioxantéai, amelynek olvadáspontja 179—181 °C. Hasonló eredményekre jutunk, ha kiindulóanyagként a kloridok helyett a megfelelő bromidokat alkalmazzuk; Az 1—3. példákban isimertetett módon a megfelelő kiindulási vegyületekből az! alábbi táblázatban felsorolt vegyületeket állítottuk elő: Táblázat A szubsztituensek a (VI) általános képletbe helyettesítendők be. X n Olvadáspont °C 4-CH3 1 187 3—CH3 1 183 2—OCH3 1 141 2—C2H5 1 180 2—C—'C3H7 1 225 2—OC2H5 1 152 2,3—(CH3 ) 2 2 198 2,5-(CH3 ) 2 2 157 4—C(CH3 ) 3 1 162 A szabad N-helyettesített imidazolok sóikká történő átalakítása szokásos módon' történhet, pl. a szabad vegyületet acetonitriles közegben a sztöchiometrikus mennyiséghez képest kis feleslegben használt megfelelő savval melegítjük» majd a sót izoláljuk. A hidrokloridokat célszerűen úgy állítjuk elő, hogy az imidazol-származéknak, pl. széntetrakloridos oldatába sósavat vezetünk be. A e, e, k és 1 jelű vegyületek sóinak olvadáspontja a következő: fumarát (c vegyület): hidroklorid (e vegyület): tartarát (k vegyület): szalicilét (1 vegyület): 182 °C (bomlik) 90 °C-tól (bomlik) 186 °C (bomlik) 137—138 °C Az előállított új N-helyettesített imidazolok értékes gyógyszerek. Mikrobiológiai hatásosságukat a következőkben részletezzük: Az új vegyületek in vitro Safoouraud' féle „Milieu d'épreuve" és húskivonat-szőlőcukor-3
