160814. lajstromszámú szabadalom • Eljárás PGA-típusú prosztaglandin-analógok előállítására

160814 17 18 és a XXIV. általános képletű olefin a-transz formájából ugyanezzel a cisz-hidroxilezőszerrel a XXVI. általános képletű glikol két oc-treo izomerjéhez jutunk. Hasonlóképpen a /?-cisz formájú XXIV. általános képletű olefin ugyanezen ciszhidroxilezőszerrel a XXVI. általános képletű glikolból két y?-eritro izomert eredményez és a XXIV. általános képletű olefin ^-transz alakjából a XXVI. általános képletű glikolnak két ß-treo izomerjét kapjuk. A glikolok ezen oc-eritro, <z-treo, /3-eritro és /?-treo izomerpárjait szilikagélen végeztt kromatográf iával elválaszthatjuk egyedi izomerjeikre; úgymint egy polárosabb izomerre és egy kevésbé poláros izomerre. A XXV. általános képletű epoxid átalakítását a XXVI. általános 'képletű glikollá (lásd A reakcióábra) az említett epoxidnak oly savval történő reagáltatásával végezzük, melynek pK-ja 4-nél kisebb. Ilyen savak például a hangyasav, klórecetsav, triklóreoetsav, fluorecetsav, trifluorecetsav, oxálsav, maleinsav és hasonlók. Különösen előnyös a hangyasav. Többnyire elegendő, ha csupán az epoxid-sav reakcióelegyet 10—100 percig kb. 25 C°-on tartjuk. A kapott glikolésztert azután a XXVI. általános képletnek megfelelő glikollá hidrolizáljuk, előnyösen valamilyen gyenge bázissal, például nátriumhidrogénkarbonáttal. Ismét az A reakciósorra utalva: a XXVI. általános képletű glikolokat azután a XXVII. általános képletű megfelelő bisz-alkánszulfonsavészterekké alakítjuk át olymódon, hogy a XXVI. általános képletű vegyületeket valamilyen alkilszulfonilkloriddal vagy -bromiddal, vagy alkánszulfonsavanhidriddel reagáltatjuk, az alkil-rész ezek közül bármelyikben 1—5 szénatomot tartalmaz. Ehhez a reakcióhoz előnyösek az alkilszulfonilkloridok. A reakciót a melléktermékként keletkező sav közömbösítése céljából valamilyen bázis jelenlétében valósítjuk meg. Különösen alkalmas bázisok a tercier aminők, például a dimetilanilin vagy a piridin. Rendes körülmények között elegendő, ha a két reaktánst és a bázist egyszerűen összekeverjük, és az elegyet néhány órán át 0—25 C° közötti hőmérsékleten tartjuk. A XXVII. általános képletű biszszulfonsavésztereket azután ismert módszerekkel elkülönítjük. Ismét az A reakcióábra szerint a XXVII. általános képletű bisz-szulfonsavésztereket úgy alakítjuk át valamely VIF. általános képletű végtermékké, hogy az előbbieket (XXVII.) vízzel reagáltatjuk. A reakció megvalósítása során a XXVII. általános képletű vegyületeket kb. 0— 60 C° közötti hőmérsékleten vízzel keverjük. PGEi s 8-izo-PGEt előállításánál az alkalmas reakcióhőmérséklet rendesen 25 C°, és a reakció mintegy 5—10 óra alatt teljesen végbemegy. Előnyös, ha a reakcióelegy homogén. Ezt úgy valósítjuk meg, hogy elegendő mennyiségben olyan, vízben oldható szerves hígítószert adunk hozzá, amely nem vesz részt a reakcióban. Alkalmas hígítószer az aceton. A kívánt terméket a víz feleslegének és — amennyiben ilyent használtunk — a hígítószernek elpárologtatásával különítjük el. A maradék a VII

1. általános képletű vegyület 5 izomerjeinek elegyét tartalmazza, ezek az oldóláncban levő hidroxilgyök konfigurációja tekintetében különböznek, lévén az egyikben R, a másikban S. Ezeket a melléktermékektől és egymástól is szilikagélen végzett kromatográf álással vá-10 lasztjuk el. Szokásos melléktermék a mono-szulfonsavészter, amely a XXVII. általános képletű bisz-szulfonsavészterrel azonos, kivéve, hogy a ciklopropángyűrűvel szomszédos szénatomhoz kapcsolódó —OSO2R6 gyök helyett hidroxilgyök 15 (—OH) áll. Ezt a monoszulfonsavésztert XXVII. általános képletű bisz-szulfonsavészterré észterezhetjük ugyanolyan módszerrel, mint amilyent a XXVI. általános képletű glikoloknak XXVII. általános képletű bisz-észterekké történő átalakí-20 tására a fentiekben már leírtunk, és ezt a folyamatba visszajuttatva a VII'. általános képletű Végtermékből további mennyiséget kaphatunk. A XXVII: általános képletű bisz-észternek 25 VIF. általános képletű végtermékké való átalakításához előnyös a bisz-mezilészterek, azaz oly XXVII. általános képletű vegyületek használata, amelyekben Rí; metügyököt képvisel. 30 45 A —C„H„—COOR7 képletű gyök konfigurációja a XXVII. általános képletű bisz-észterekben nem változik meg a XXVII. általános képletű vegyületeknek VIF. általános képletű vegyületekké történő átalakítása folyamán. Ezért abban 5 az esetben, amikor a XXVII. általános képletben R2 pentilgyököt, R3 és R4 hidrogénatomot és —-C.nH.2n— hexametiléngyököt jelent, PGE^észtereket kapunk, ha a —(CH2)6—COOR7 gyök már kezdetben is oc-konfigurációval csatlakozott 40 és 8-izo-PGEi-észtereket kapunk, amennyiben a —(CH2)c—COOR7 gyök kezdetben /?-konfigurációval kapcsolódott. Vagyis a XXVII. általános képletű bisz-észtereknek mind az eritro mind a treo izomerjei ugyanazt az a-konfigurációjú VIF. általános képletű terméket eredményezik, lényedgében véve azonos kitermeléssel, és ugyanez igaz a /?-vegyület esetében is. Ennélfogva — ismét csaik az A reakcióábrára visszatérve — a XXIV. általános képletű kiindulási anyagokat nem kell cisz- és transz-izomerekre elválasztani 50 és nem szükséges elkülöníteni a különböző eritró és treo izomereket sem, amelyek a XXIV. álta-* lános képletű vegyületeknek XXVI. általános képletű glikolokká történő hidroxilezésekor keletkeznek. Más szavakkal kifejezve: a XXVII. 55 általános képletű vegyületek eritro és treo izomerjéből álló valamennyi elegyet egyformán fel lehet használni, és ezek éppúgy felhasználhatók a VII'. általános képletű végtermék előállításához, mint bármelyik izomer egymagában. 60 Üjból az A reakcióábrára visszatérve: a XXVII. általános képletű bisz-szulfonsavésztereket úgy alakítjuk át a IX'. általános képletű vég-63 termékké, hogy a XXVII. általános képletű ve-