160814. lajstromszámú szabadalom • Eljárás PGA-típusú prosztaglandin-analógok előállítására

160814 19 20 gyületeket 40 C° és 100 C° közötti hőmérsékleten melegítjük egy elegyben, amely vízből, vizes oldatban 8—12 pH-jú bázisból és lényegében véve homogén bázikus reakcióelegy kialakításához elegendő mennyiségben valamilyen vízben oldható inert szerves hígítószerből áll. A reakcióidő rendes körülmények között 1—10 óra. Bázisként előnyöseik a szénsav vízben oldható sói, különösen az alkálifémhidrokarbonátok, például a nátriumhidrogénkarbonát. Alkalmas hígítószer az aceton. A terméket úgy különítjük illetve választjuk el, ahogy azt a fentiekben a XXVII. általános képletű bisz-észtereknek VII'. általános képletű végtermékké való átalakításánál már lebírtuk. Ugyanazok a mono-szulfonsavészter melléktermékek ebben a reakcióban, vagyis a IX'. általános képletű végtermékek előállítása során is megfigyelhetők. Ha IX'. általános képletű vegyületeket készítünk, csakúgy mint a VII'. áltaiános képletű vegyületek előállításánál, előnyösek a XXVII. általános képletű bisz-mezilészterek. A IX'. általános képletű vegyületek előállításánál — ugyanúgy mint a VIP. általános képletű vegyületek esetén — az a-konfigurációjú XXVII. általános képletű vegyületből á-konfigurációjú IX'. általános képletű vegyület, a ^-konfigurációjú XXVII. általános képletű vegyületből /^-konfigurációjú IX'. általános képletű vegyület keletkezik, és a XXVII. általános képletű vegyületnek mind az eritro mind a treo izomerje egyaránt felhasználható a IX'. általános képletű végtermék előállítására, továbbá minden egyes esetben az a- illetve a /?-konfigurációjú IX'. általános képletű vegyületet R és S izomerjeik elegyének formájában kapjuk meg. Ezeket az R és S izomereket szilikagélen végzett kromatográfiával választjuk szét. Még mindig az A reakciósort tekintve meg kell jegyezni azt, hogy a XXIV., XXV., XXVI. és XXVII. általános képletű reaktánsok valamenynyien exo konfigurációval rendelkeznek. Egészen váratlanul azt figyeltük meg, hogy a VII'. általános képletű végterméket lényegesen magasabb kitermeléssel kapjuk meg, ha a bisz-szulfonsavészterek inkább endo konfigurációjúak, mint exo konfigurációjúak, a —C(OS02R6)R<5—TMC(OS02Rß)R2Rs gyök tekintetében. Ezeket az endo konfigurációval rendelkező reaktánsokat ugyanazokkal az eljárásokkal állítjuk elő, mint amilyenek az előbbiekben, továbbá az említett 702.477 számú belga szabadalomban a megfelelő exo vegyületekre nézve le vannak írva; kivéve, hogy a 3-helyzetben védett hidroxilcsoporttaí, pl, tetrahidropiraniloxi-csoporttal, és a 6-helyzetben észterezett karboxilgyökkel helyettesített endo- és exo-biciklo[3.1.0] hexánból álló elegyet használunk, míg az előbbiekben említett és az eljárás korai szakaszában intermedierként alkalmazott elegyet a további felhasználás előtt izomerizálták, hogy az exo alakot -tegyék lényegében véve teljessé. Ezen exo-endo elegy helyett a megfelelő tiszta endo-izomert használjuk intermedierként. Ezt az endo konfigurációt azután végig megtartjuk a következő átalakítások során, amelyek a mondott belga szabadalom értelmében a XIV. általános képletű olefinekhez és a XXV. általános képletű epoxidokhoz (A reakcióábra), továbbá a fentiekben leírt módon a XXVI. általános képletű glikolokhoz illetve a 5 XXVII. általános képletű bisz-szulfonsavészterekhez vezetnek. A szükséges XXIX. képletű tiszta endo-intermediert úgy állítjuk elő, hogy endo-biciklo [3. 1. 10 0]hex-2-én-6-karbonsavmetilésztert diboránnal reagáltatunk tetrahidrofurán-dietiléter elegyben (ez a reakció általánosságban ismert), és így «ndo-bidMo[3.L0]hexan-3-ol-6-karbo!nsav-metilésztert kapunk. Ezt dihidropiránnal 15 reagáltatjuk katalitikus mennyiségű foszforoxiklorid jelenlétében, amikor is a kívánt XXIX. képletű vegyülethez jutunk. Ezt végül a biszészterek XXVII. általános képlete alá tartozó valamennyi vegyület és izomer endo izomerjé-20 nek a fentiekben leírt módon történő előállításéhoz használjuk. A XXVII. általános képletű bisz-szulfonsavészterek endo izomerjeinek VII'. általános képletű vegyületekké történő átalakítására szolgáló 25 eljárás és ennek eredménye, vagyis a XXVI. általános képletű realktámsdk és a VII.' általános képletű termékek izomerizmusa azonos azzal, amit az előbbiek során a XXVI. általános képletű exo-vegyületeknek VII'. általános képletű 30 vegyületekké való átalakítására nézve már leírtunk, kivéve azt, hogy a VII'. általános képletű termékre egészen váratlan módon lényegesen nagyobb kitermelést kapunk az éndo XXVII. általános képletű vegyületből, mint az exo XXVII. 35 általános képletű vegyületből. Ezek a VII'. és IX'. általános képletű végtermékek a fentiekben leírt módon előállítva mind R7-észterek, ahol R7 az előbbiekben megadott jelentésű. A fentiekben leírt alkalmazási módok egyike-másika esetén előnyös, ha ezek a VII'. és IX'. általános képletű vegyületek szabad sav formájában vagy só formájában vannak, utóbbihoz a szabad savak mint kiindulási anyagok szükségesek. Ezeket a VII'. és IX'. általános képletű észtereket nehéz hidrolizálni vagy elszappanosítani, a sav nem kívánt szerkezeti változása nélkül. Három különféle módszer használatos a szabad sav formájában levő VII. és IX. általános képletű termékek előállítására. 40 45 50 Ezen eljárások közül az egyik a szabad savaknak főleg a megfelelő alkilészterekből történő előállítására alkalmazható, ahol az alkucsoport _5

1—8 szénatomot tartalmaz. Ez az eljárás abból áll, hogy a VIF. vagy a IX'. általános képletnek megfelelő alkilésztert a III. törzs (Phylum) 2. osztályába (Subphylum) tartozó valamilyen mikroorganizmus-fajta által produkált aciláz enzimrendszer hatásának tesszük ki, majd a savat elkülönítjük. Különösen előnyös species-ek (fajták) erre a célra a Mucorales, Hypocreales, Moniliales és Actinomycetales rendhez tartozók. Ugyancsak különösen előnyösek erre a célra a 65 Mucoraceae, Cunninghamellaceae, Nectreaceae, 18