160814. lajstromszámú szabadalom • Eljárás PGA-típusú prosztaglandin-analógok előállítására
160&14 15 16 képletű gyök, a megfelelő alkoholokból ugyanilyen módon készítjük. Az alacsonyabb molekulasúlyú alkoholok, például a (CH3 ) 2 CHCH 2 CH 2 OH és a (CH3 ) 3 CCH 2 CH 2 OH, ismertek. A többi alkoholt az ismert alkoholoknak megfelelő bromidotkból állítjuk elő oly módon, hogy ezeket nátriumcianiddal reagáltatjuk, ezután a kapott nitrileket a megfelelő karbonsavakká hidrolizáljuk, majd ezeket a savakat litiumalumíniumhidriddel ä megfelelő primer alkoholokká redukáljuk. így a (CH2)p láncot egy-egy szénatommal meghoszszabbítjuk, amíg valamennyi bromidot előállítjuk. Az Y—(CH2 ) a —CH 2 — X képletű vegyületeteket, ahol Y 3,3-difluorbutil-gyök a CH3— CO— —(CH2)d—COOH képletű ketonkarbonsavakból (ahol d=2,3,4,5 vagy 6) állítjuk elő. Ezek a ketonsavak mind ismertek. A metilésztereket ké^ szítjuk el és ezeket azután kéntetrafluoriddal reagáltatjuk a megfelelő CH3 —CF 2 —(CH 2 ) rf — —COOCH3 képletű vegyületek előállítására, majd ezeket litiumalumíniumhidriddel a CH3— _CF2— (CH2a — CH2 OH képletű alkoholokká redukáljuk, az utóbbiakat végül foszfortribromiddal vagy foszfortrikloriddal átalakítjuk CH3 —CF 2 —(CH 2 )d—CH 2 X képletű vegyületekké. Az olyan Y—(Cn2 ) a —CH 2 — X képletű vegyületeket, melyekben Y 4,4-difluorbutilgyököt képvisel, az ismert HOOC—<CH2)/—COOH képletű savakból (ahol f = 3, 4, 5, 6, vagy 7) állítjuk élő. Ezeket a dikarbonsavakat CH3 — —OOC—(CH2 )/—COOCH3 képletű észterekké észterífikáljuk, majd ezeket félig elszappanosítjuk (pl. báriumhidroxiddal) HOOC—(CH2 )/— —COOCH3 képletű vegyületekké. A szabad karboxilcsoportot előbb tionilkloriddal savkloriddá, majd ezt Rosenmund-redukcióval aldehiddé alakítjuk át. Az aldehidnek kéntetrafluoriddal végzett reakciója azután CHF2 —(CH 2 )/— -—COOCH3 képletű vegyületet eredményez, ezt egymás után litiumalumíniumhidriddel, majd foszfortribromiddal vagy foszfortrikloriddal kezeljük és így jutunk a szükséges CHF2 (CH 2 )/— —CH2 X képletű vegyülethez. Az olyan Y— —(CH2 ) a —€H 2 — X képletű vegyületeket ahol Y 4,4,4-trifluorbutilgyök, a CH3OOC—(CH2), —CHO képletű aldehidekből állítjuk elő az előbbi módon. Az aldehidnek nátriumbőrhídriddel végzett redukciója CHsOOC—(CH2 )/— —CH2 OH képletű alkoholt eredményez. Foszfortribromiddal vagy foszfortrikloriddal végzett reakció útfén CH3OOC—(CH2 )jr—CH 2 — X képletű vegyületeket kapunk. Ezen észterek elszappanosítása a karbonsavat eredményezi, amey kéntetrafluoriddal reagáltatva a szükséges CF3— —(CH2 )/—CH 2 — X képletnek megfelelő vegyületté alakul át. A kéntetrafluoriddal (SF4) végzett reakciókat lásd még ÜSP 3, 211.723 és J. Org. Chem. 27, 3164 (1962). A XIV. általános képletű olefinek, valamint a X.—XXII. általános képletű speciális vegyületek előállításához ugyancsak szükségesek a Q— —(CH2) m —Z—-COOR« és a Q—(CH 2 ) n —COOR« képletű omega-bromidok és -jodidok, ahol Q bróm- vagy jód-atomot, R^ 1—4 szénatomos alkilgyököt képvisel, míg Z, m és n jelentése az előbbiekben megadott. A Q—(CH2 )„—COOR14 képletű vegyületek a szakmában ismertek, vagy azokat ismert dikarbonsav-félészterekből állít-5 juk elő a következő lépésekkel: a karbonil-csoportot tionilkloriddal reagáltatva savkloriddá, majd ezt nátriumhidriddel alkohollá, végül utóbbit foszfortribromiddal bromiddá alakítjuk át. A jodidokat úgy állítjuk elő, hogy a bromidokat 10 aeetonban nátriumjodiddal kezeljük. A Q— —(CH2 ) m —Z—COOR14 képletű vegyületeket a megfelelő HOOC—Z—COOH képletű borostyánkősavakból kiindulva állítjuk élő, ahol Z jelentése az előbbiekben már megadott. Ezek mind 15 ismert vegyületek. Anhidriddé alakítjuk át őket és R14OH képletű alkohollal reagáltatjuk, ami lehetővé teszi mind á két izomer: a HOOC—Z— —COOR14 és az R14OOC—Z—COOH keletkezését. A szabad karboxil-csoportot ezután tionilklorid-20 dal savklorid-osoporttá, majd a kapott vegyületet Rosenmund-redukcióval aldehiddé, majd nátriumbórhidriddel alkohollá, végül foszfortribromiddal bromiddá alakítjuk át, és így Br—CH2 — —Z—COOR14 vagy R^OOC—Z—CH 2 —Br kép-25 létű vegyületekhez jutunk, Ebben Z szükséges helyettesítői jelen varinak, a —COOR14 gyökhöz képest megfelelő viszonylatban. Ezt követően a —CH2 — csoport annyiszor megtöbbszörözhető, ahányszor az szükséges, mégpedig oly módon, 30 hogy a brómot —CN csoportra cseréljük (nátriumcianid), a cianidot karboxillá (—COOH) hidrolizáljuk és ezt átalakítjuk —CH2 Br képletű csoporttá a fentiekben leírt módon. A brómot végül kívánt esetben jóddal cserélhetjük ki a 35 brómészternek aeetonban nátriumjodiddal végzett reakciója útján. Hasonló módszerekkel — mindegyik ismert a szakmában — minden haloészter és Wittig-rea-40 gens előállítható, amely valamennyi XXIV. általános képletű olefin előállításához szükséges. Az A reakcióábrán megtalálható a XXIV. általános képletű olefin átalakítása XXV. általános 45 képletű epoxiddá. Ez a már említett 702.477 számú belga szabadalomban le van írva, és azt úgy valósítják meg, hogy a XXIV. általános képletű olefineket hidrogénperoxiddal, vagy valamilyen perkarbonsavval, így például m-klórbenzoésav-50 val vagy perlaurinsavval reagáltatják. Ez a lépés ilyén értelemben nem része az A reakcióábrán bemutatott találmánynak. A XXIV. általános képletű olefinek átalakítá-55 sát a XXVI. általános képletű glikolokká úgy végezzük, hogy az említett olefineket valamilyen hidroxilező reagenssel reagáltatjuk. Az erre a célra szolgáló hidroxilező reagensek és eljárássok ismertek a szakmában, lásd például Gunsto-60 ne, Advances in Organic Chemistry, Vol. 1, pp. 103—147 (1960), Interscience Publishers, New York. A XXIV. általános képletű olefin a-ciszformájából valamilyen cisz-hidroxilezőszerrel, például ozmitimtetroxiddal, a XXVI. általános 85 képletű glifcolnak két a-eritro izomerjét kapjuk, á
