160814. lajstromszámú szabadalom • Eljárás PGA-típusú prosztaglandin-analógok előállítására
13 tése Rí korábbi meghatározásával azonos, kivéve, hogy nem jelenthet hidrogénatomot. RÖ 1—5 szénatomos alkilgyököt képvisel. A XXIV., XXV., XXVI. és XXVII. képletű reaktánsok valamennyien exo-konfigurációjúák, a 5 O / \ —CR4 =CR2R 3 , a —CR 4 —CR2R3, a —C(OH)R4 —C(OH)R 2 R 3 és a —G(OS02 R6)R4—C(OS0 2 R6)R2R3 gyököt tekintve. i0 Az A reakcióábra a VII'. általános képletű végterméknek IX'. általános képletű végtermékké való átalakulását is ábrázolja. Ahogy ezt már említettük, ez az átalakulás a PGEi (VII.) és 15 PGAt (IX.) esetében ismert és ilyen tekintetben az nem része a találmánynak. A kiindulási anyagok, vagyis a XXIV. általános képletű olefinek és a XXV. általános képle- 2(J tű epoxidok szakmai körökben már ismertek, lásd a 702.477 számú belga szabadalmat, és reprintjét: Farmdoc Complete Specifications, Book 714. No. 30.905, 313. old., 1968. március 12. 25 Ezen belga szabadalom szerint a következő reakciósorozattal jutunk a XXIV. általános képletű olefinekhez: 3-ciklopehtenól hidroxil-gyökét megvédjük, pl. egy tetrahidropiranil-csoporttal. Ezután egy diazoecetsav-észtert addicionáltatunk a kettős kötésre és így a 3-helyen védett hidroxil-gyökkel és a 6-helyen észterezett karboxilcsoporttal helyettesített biciklo[3. 1. 0] hexán exo-endo elegyéhez jutunk. Az exo-endo elegyet az endo izomer izomerizálására valamilyen bázissal kezeljük és így az elegyben több exo-izomerhez jutunk. Ezután a 6-helyzetű karbonsavészter-csoportot átalakítjuk aldehid-csoporttá R4 • ! •'" ' • 40 vagy keton-csoporttá (—CHO vagy —C=0, ahol R4 jelentése az előbbiekben megadott). Ezt követően az említett aldehid- vagy ketocsoportot Wittig-reakcióval —CR4 =CR 2 R3 képletű gyökké alakítjuk át, amely exo-konfigurációban áll a biciklo-gyűrűhöz képest és a XXIV. általános képleten ábrázolttal azonos. Ezután a védőcsoportot eltávolítva visszaalakítjuk a 3-hidroxi-gyököt, és ezt pl. Jones-reagenssel oxidáljuk; így XXVÍII. általános képletű vegyületeket kapunk, melyekben R2, R3 és R4 jelentése a korábbiákban már megadott, és a konfiguráció exo a —CR4—CR9-R3 gyök tekintetében. Végezetül a XXVIII. általános képletű vegyületeket valamilyen Br— —C„H2n—COOR7 vagy J—C„H 2 „—COOR7 képletű omega-halogénészterrel alkilezzük, és így •* kapjuk a XXIV. általános képletű olefineket, ahol C„H2n jelentése az előbbiekben megadott, és a —Cn H2n—COOR7 gyök a ciklopentán-gyűrűhöz a- vagy ^-konfigurációval csatlakozik. 60 A XXIV. általános képletű olefineknek négy izomerjük van, nem számítva az enan'tiomerformákat, amelyek ezt a számot megkétszerezik. Létezik cisz- és a transz-forma a —CR4=CR2Ra 65 14 gyök tekintetében, és ezek közül bármelyik lehet a- vagy ^-konfigurációjú a —Cn H 2 „— —-COOR7 gyökre nézve. Az említett 702.477 számú belga szabadalom mindegyik izomer előállítását leírja. A XXVIII. általános képletű még nem alkilezett keton cisz- és transz-izomerjét ebben a fázisban el lehet különíteni és a cisz- és transz-izomereket külön-külön alkilezve a XXIV. általános képletű olefin a- és /J-konfigurációjú elegyét kapjuk, melyből az a- és a /?-izomert elválasztjuk. Egy másik módszer szerint a XXVIII. általános képletű olefin négy izomer jenek elegyét; azaz a-cisz, a-transz-, y?-cisz- és /?-transz-vegyületet kapunk, és az izomer-elegy komponenseit elválasztjuk egymástól, vagy pedig az elegyet ilyen formában felhasználjuk. Ha egy XXIV. képletű olefint PGE| -észterekké vagy PGAi-észterekké kívánunk átalakítani a találmány szerinti új módszerekkel az A reakciósor értelmében, úgy a XXIV. általános képletű olefinben R;t és R4 hidrogénatom, R2 pentilgyök, C„R'>n hexametilén-csoport és a —C n H 2 „ —COOR7 gyök «-konfigurációval csatlakozik. A 8-izG-PGEj-észtereket vagy 8-izo-PGAi-észtereket ugyanilyen olefinből állítjuk elő, kivéve, hogy a —Cn ,H2 n —COOR7 gyök /^-konfigurációval kapcsolódik. Az olefinészterek ezen csoportjának kialakításához Br—(CH2 )6—COQR7 vagy J— —(CH^fr—COOR7 képletű vegyület szükséges a XXVIII. általános képletű vegyületnek XXIV. általános képletű vegyületté történő alkilezéséhez, és a szükséges Wittig-reagens — például hexiltrifenilfoszfónium-bromid — előállításához hexilbromid kell. Ezek az intermedierek ismertek, vagy a szakmában ismert módszerekkel előállíthatók. A többi Wittig-reagenst, amelyek a —CR4=CR 2 R 3 képletű gyök (ahol R 2 , R3 és R 4 jelentése általánosságban a korábbiakban már megadott) képzéséhez szükségesek, ismert vegyületekből állítjuk elő, vagy a szakmában ismert eljárásokkal analóg módon készítjük azokat. Az egyéb különféle omega-halogénészterek, amelyek a —Cn H 2 n—COOR7 általános képletű gyök (ahol Cn H 2n általánosságban az előbbiek során megadott jelentésű) kialakításához szükségesek, ugyancsak ismertek vagy a szakmában ismert módszerekkel előállíthatók. Ezen intermedierek felhasználásának megvilágítása céljából a szakmabeliek a X.—XXII. általános képletű speciális vegyületeket vegyék figyelembe. Az említett képletnek megfelelő vegvületek előállításához reaktánsként szükséges XXIV. általános képletű olefinekhez a következő halogenidek szükségesek a Wittig-reagensek készítésiénél: CH3—(CH 2 ) P —CH 2 — X és Y— —'CH2) a —CH 2 — X, ahol X, Y, a és p jelentése az előbbiekben már megadott. A CH3—(CH 2 ) P — —CH2 — X képletű halogenideket úgy. állítjuk elő, hogy a megfelelő primer alkoholokat — valamennyi ismert vegyület — foszfortribromiddal, (PBr3) vagy foszfortriíkloriddal (PC1 3 ) reagáltatjuk. Az Y—fCH2 ) a —CH 2 — X képletű vegyületeket, ahol Y (CH3) 2 CH—CH 2 - vagy (CH 3 ) :! C— 1
