160814. lajstromszámú szabadalom • Eljárás PGA-típusú prosztaglandin-analógok előállítására
11 160814 12 lános képlet alá tartozó a-hidroxi-izomer, a 8--izo-PGFia, a PGFia presszor-hatásának csak egy kis töredékével rendelkezik. A XXIII. általános képletű /?-hidroxi-izomer ugyanakkor egy enyhe presszorhatású szer, szöges ellentétben a PGFijS-val, amely depresszáns hatású szer. Ugyanakkor ezek az új vegyületek, vagyis a 8--izo-PGFia és a 8-izo-PGFiy?, valamint sóik és észtereik lényeges nazális vérbőséget csökkentő, vérlemezkék aggregációját gátló és oxitocinjellegű szülésindító hatással rendelkeznek. Így a szóban forgó XXIII. általános képletű új vegyületek a PGFia helyett annak céljaira nem várt módon és előnyösen használhatók, minthogy a kardiovaszkurális hatásaik hasonlók, de lényegesen gyengébbek, mint a PGFia ilyen hatása. A PGEi, PGFia, PGFi/? és PGAi valamint a VII., VIII. és IX. általános képletű többi vegyület, beleértve a X.—XXIII. általános képletű speciális vegyületeket is, a fenti célokra szabad sav formájában (vagyis ha RÍ vagy R13 hidrogénatom), észter vagy farmakológiai szempontból elfogadható só formájában használatos. Amennyiben észtert alkalmazunk, úgy ez egy VII., VIII. és IX. általános képletű és Rí fenti meghatározásain belül eső bármelyik észter lehet. Előnyösek azonban az 1—4 szénatomos alkilészterek. Ezen alkilészterek közül is különösen előnyös a metil- és az etilészter, mivel a vegyület a testbe vagy a kísérleti állat-rendszerbe optimálisan szívódik fel. Ezen VII.—XXIII. általános képletű vegyületek farmakológiai szempontból elfogadható sói a leírt célokra való alkalmazásra azok lehetnek, melyek kationjait az előbbiekben — az R13 meghatározásánál — felsoroltuk. Ahogyan azt az előbbiekben megemlítettük, a VII.—XXIII. általános képletű vegyületeket a különféle célokra különböző módokon használjuk; azaz intravénásán, intramuszkulárisan, szubkutáií, orálisan, intravaginálisan, rektálisan, szublingválisan, topikálisán, továbbá steril imiplantátum formájában hosszantartó hatás elérésére. Intravénás injekciókhoz és infúziókhoz az ízotóniás steril vizes oldatok előnyösek. Erre a célra fokozott vízoldhatóságuk miatt előnyösek azok a VII., VIII. és IX. általános képletű vegyületek, melyekben Rí, illetve azon X.—XXIII. általános képletű vegyületek, melyekben R13 hidrogénatom, vagy valamilyen f armakolögiailag elfogadható kation. Szubkután vagy intramuszkuláris injekciókhoz a savnak, sónak vagy észternek vizes vagy nem vizes közegben levő steril oldatát vagy szuszpenzióját használjuk. Orális vagy szublingvális alkalmazási módhoz tabletták, kapszulák és folyékony készítmények, mint szirupok, elixirek és egyszerű oldatok használatosak a szokásos gyógyszerészeti vivőanyagokkal elkészítve. Rektális vagy vaginalis használatra a szakmában szokásos módon szuppozitóriumokat készítünk. Szövetbeültetés_ céljára steril tablettákat, vagy szflikongumiböl készült kapszulákat, vagy egyéb tárgyakat használunk, melyek a hatóanyagot tartalmazzák, vagy azzal át vannak itatva. 5 A VII. általános képletű vegyületeket (a PGEi-et is beleértve) és a X., XIII., XVI., XIXv és XXII. általános képletű új vegyületeket, továbbá a IX. általános képletű vegyületeket (a PGAi-et is beleértve) és a XII., XV., XVIII. és 10 XXI. általános képletű új vegyületeket új reakciókkal és eljárásokkal állítjuk elő, ezeket az. alábbiakban írjuk le és példákkal is bemutatjuk. A VIII. általános képletű vegyületeket (a 15 PGFia-t és a PGFi/?-t is beleértve), valamint a XI., XIV., XVII., XX. és XXIII. általános képletű új vegyületeket a megfelelő VII. általános képletű oxo-vegyületek (a PGEi-et is beleértve) és a X., XIII., XVI., XIX. és XXII. általános kép-20 létű új vegyületek karbonilcsoportjának redukciójával állítjuk elő. A PGEi átalakítása esetében ez a redukciós eljárás PGFia és PGF]/? eleggyé ismert, lásd például: Acta Chem. Scand. 16, 969 (1962) és J. Biol. Chem. 239 4101 (1964). 25 A VII. általános képlet alá tartozó egyéb vegyületeket, a (X., XIII., XVI., XIX. és XXII. általános képletű vegyületeket is beleértve, nátriumbórhidriddel redukáljuk ugyanezzel az eljárással, és így a megfelelő VIII. általános kép-30 létű (a XI., XIV., XVII., XX. és XXIII. általános képletű új vegyületeket is beleértve) a- és ß-vegyületeket kapjuk. A IX. általános képletű vegyületeket (a PGAj-35 et is beleértve) és a XII., XV., XVIII. és XXI. általános képletű új vegyületeket a megfelelő VII. átalános képletű hidroxi-vegyületek (a PGEi-et is beleértve) és a X., XIII., XIX. és XXII. általános képletű új hidroxi-vegyületek dehidratálásá-40 val állítjuk elő. Ez az eljárás a PGEi-nek PGAi-á váló átalakítása esetén ismert, lásd például Biochem. Biophys. Rés. Commun. 21, 413 (1965) és Pike és szerzőtársai, Proc. Nobel Symposium II, Stockholm (1966); Interscience Publi-4S shers, New York, pp. 162—163 (1967). A többi VII. általános képletű vegyületet, beleértve a X., XIII., XVI., XIX. és XXII. általános képletű új vegyületeket is, pl. vizes ecetsavval dehidratáljuk, és így a megfelelő IX. általános képletű ve-50 gyületeket kapjuk, beleértve a XII., XV., XVIII. és XXI. általános képletű új vegyületeket is. A találmány egyik kiviteli módja értelmében az Éi-sorozat vegyületeit, azaz olyan VII. általá-55 nos képletű vegyületeket, melyekben Rj nem jelent hidrogénatomot (a későbbiekben ebben az értelemben R7 szerepel Rí helyén), továbbá az Ai-sorozat vegyületeit, vagyis olyan IX. általános képletű vegyületeket, melyekben Rí nem je-00 lent hidrogénatomot (a későbbiek során Rí helyén ebben az értelemben R7 szerepel), az A alatt csatolt új reakciósorozat szerint állítjuk elő. Az A reakciöábrán R2, R3, R4, Cn H2 n és a <— jel 65 jelentése az előbbiekben már megadott. R7 jelen-6
