160814. lajstromszámú szabadalom • Eljárás PGA-típusú prosztaglandin-analógok előállítására

180814 10 tartammal rendelkeznek, mint az általános képletek alá eső egyéb vegyületek, (a PGEt-et, a PGFia-t, a PGF1/

g-t és a PGAi-et is beleértve), továbbá mert ezek előnyösen alkalmazhatók orálisan, szublingválisan, intravaginálisan vagy rektálisan is és nem csak a szokásos intravénás, intramuszkuláris vagy szubkután injekciós vagy infúziós módon, ahogy azt a fentiekben az ismert prosztaglandinok és más VII., VIII. és IX. általános képlet alá tartozó vegyületek esetében leírtuk. Ezek a tulajdonságok előnyösek azért, mivel megkönnyítik ezen vegyületek szintjének kevesebbszer, rövidebb ideig alkalmazott, vagy kisebb adagokkal való egyenletes fenntartását a testben és lehetővé teszik a beteg számára'a saját maga által történő használatot. Ezeknek a speciális vegyületeknek a képletét a csatolt rajzon a X.—XXII. képlet ábrázolja, ezekben m=l—6, p=0—1, n=l—8, a=0—4, b = 5—7 és e = 6, vagy 7; Rt3 hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilgyök, vagy farmakológiailag elfogadható kation; Z etiléngyök egy vagy két fluoratommal, metil- vagy etilgyökkel, vagy egy 3—4 szénatomos alkilgyökkel helyettesítve; Y izobutil-, terc.-butil-, 3,3-difluorbutil-, 4,4-difluorbutil- vagy 4,4,4-trifluorbutil-gyök, és a^ jel azt jelenti, hogy a hidroxil-, a —(CH2

)

n

— —COOR13

vagy a —(CH

2

)m—Z—COOR13 gyök kapcsolódása a gyűrűhöz a- vagy ^-helyzetű. Valamennyi képlet magában foglalja mindazokat a vegyületeket is, melyekben az oldallánc hidroxilgyökének konfigurációja R vagy S. Az 1—4 szénatomos alkilgyökök például metil-, etil-, propil- vagy butilgyökök és ezek lehetséges izomer formái. Ri3 a X.—XXII, általános képletekben mint farmakológiai szempontból elfogadható kation valamely kvaterner ammóniumiont, vagy egy fém vagy ammónia vagy egy amin kationos alakját jelenti. Különösen előnyös fém-kationok az alkálifémekből (pl. lítium, nátrium és kálium) és az alkáliföldfémekből (pl. magnézium és kalcium) származók, de egyéb fémek, mint például alumínium, cink és vas mint kationok, ugyancsak a jelen találmány oltalmi körébe tartoznak. Ri3 a X.—XXII. általános képletekben mint farmakológiai szempontból elfogadható aminkation valamilyen primer-, szekunder vagy tercier aminból származó kationt képvisel. Alkalmas aminők például a metilamin, dimetilamin, trimetilamin, etilamin, dibutilamin, triizopropilamin, N-metilhexilamin, decílamin, dodecilamin, allilamin, krotilamin, ciklopentilamin, diciklohexilamin, benzilamin, dibenzilamin, «-feniletilamin, /?-feniletilamin, etiléndiamin, dietiléntriamin és hasonló legfeljebb 18 szénatomot tartalmazó alifás, cikloalifás és aralifás aminők, csakúgy mint a heterociklusos aminők, például piperidin, morfolin, pirrolidin, piperazm, valamint ezek rövidszénláncú alkilszármazékai, például 1--metilpiperidin, 4-etilmorfolin, 1-izopropilpirrolidin, 2-metilpirrolidin, 1,4-dimetilpiperazin, 2-metilpiperidin, és hasonlók, valamint a szolubüizáló vagy hidrofil csoportokat tartalmazó aminők, mint például a mono-, di- és trietanolamin, etíl-5 dietanolamin, N-butiletanolamin, 2-amino-l-bU-r tanol, 2-amino-2-etil-l,3-propándiol, 2-amino-2--metil-1-propanol, trisz-{hidroximetil)-aminometán, N-feniletanol-amin, N-(p-terc.-amilfenil)-dietanolamin, galaktamin, N-metil-glükamin, N-10 ^metil-glükózamm, ef edrin, f enilefrin, prokain és hasonlók. R13 a X.—XXII. általános képletekben mint farmakológiai szempontból elfogadható kvaterner ammónium-kation pl. tetrametilammónium, 15 tetraetilammónium, ibenziltrimetilammónium, fenütrietilammönium vagy ezekhez hasonló lehet. ..;••:-. ,..-.•,, A Z divalens 'etiléngyök '{—CH2

—CH

2

—)"-helyettesítve van a szénatomjain, vagyis a- vagy 20 ^-helyzetben a karboxilát-csoporthoz képest. Így például Z lehet — CH2—CHF—, —CHF—CH2

— —CH2

—GFa—, —CF

2

—CH

2

—, —CHF—CHF—, —CH2

—CH(CH

3

)—,

-T-CH(CH3)—CH2)

—

' —CH2

-C(CH

3

)

2

, C(CH3)

2

-CH

2

-,. 25 —CH(CH3

)—CH(CH

3

)— képletű gyök, és hasonlóan lehet etilgyökkel, vagy egy fluoratommal és egy metilgyökkel, vagy egy fluoratommal és egy etilgyökkel helyettesített. Z lehet még olyan etiléngyök is, amely egyik szénatomján propil-, izo-30 propil-, butil-, izobutil-, szek.-butil- vagy terc-. butil-helyettesítőt hordoz. Jóllehet valamennyi X.—XXIL képlet alá tartozó vegyület rendelkezik a hosszantartó hatás és 35 az orális, szublingvális, intravaginális és rektális alkalmazhatóság előnyeivel, mégis az előbbi képlethez tartozó vegyületeknek létezik egy sokkal szűkebb csoportja, amelyeknek ezen tulajdonságai különösen nagyfokúak. Ezeknek a vegyüle-4Q teknők hét szénatomos, terminális karboxilgyököt tartalmazó láncuk van, vagyis m = 4 illetve n = 6, különösen azok, amelyek összesen 20 szénatomot tartalmaznak és a szénláncuk nem elágazó, vagyis ha p = 4, illetve ha a =1 és 1. Y == di-45 fluorbutil-vagy trifluorbutíl-, 2. Y = izobutifcvagy 3. Y == terc.-butil-gyök. Z lehetséges variációit is figyelembevéve a legnagyobb előnyöket alkalmazásuk során azok a vegyületek nyújtják, amelyekben Z egy fluofatommal vagy metíl-50 gyökkel, vagy ugyanazon a szénatomon két fluoratommal vagy két metilgyökkel, vagy a karböxilcsoporthoz képest a-helyzetü (szomszédos) siéüatomon butil-, izobutil-, szek.-butil- vagy terc.-butil-gyökkel vannak helyettesítve. 55 Különösen értékesek, fontosak és hasznosak a VIII. általános képletű vegyületek közül a csatolt rajz XXIIL általános képletének megfelelő vegyületek, ebben 3 képletben R13 és a —/ jel az 60 előbbiekben megadott jelentésű. Ezek a vegyületek a PGF(ÖÍ fentiekben meghatározott céljaira alkalmazhatók, de meglepő módon és váratlanul sokkal használhatóbbak az említett célokra, mint a PGFia. Ismeretes, hogy a PGFia*nak Jelen-65 tŐs vérnyomásnövelő hatása van. A XXIII. álta-