160814. lajstromszámú szabadalom • Eljárás PGA-típusú prosztaglandin-analógok előállítására
25 1G0814 26 melyekben Rí hidrogén, és a —Cn H 2 „—COORi gyök akár «-konfigurációval akár ^-konfigurációval kapcsolódik. Amennyiben R3 és R4 hidrogénatom, Cn IÍ2n hexametiléngyök és a — (CH^— —COORi gyök kapcsolódása a-konfigurációval történik, úgy PGEi-et (R és S) állítunk elő. Ha R3 és R4 hidrogénatom, C„H2f i hexametiléngyök és a —(CH2)e—COORi gyök kaposolódása ^-konfigurációjú, akkor 8-izo-PGEj-et (R és S) állítunk elő. Az említett 702.477 számú belga szabadalomban leírt és a XXIV. általános képletű olefinek (A reakcióábra) élőállítására szolgáló eljárások rendesein az a- és /?-izomerek elegyét eredményezik a —C„H2n—COOR7 gyökre nézve. Ahogyan azt a fentiekben leírtuk, ez a kétféle izomer a VIF. általános képletű PGEj-típusú vegyületekhez (a) és a 8-izo-PGEi típusú vegyületekhez (/?) vezet. Ha ezen típusok közül az egyik vagy a másik kívánatos, úgy két módszer áll rendelkezésre ä VIF. általános képletű végtermék előnyben részesített izomerjének előállítására. Az egyik ilyen módszer a VII'. általános képletű végtermék — melyben R7 az előbbi jelentésű, vagy hidrogénatom — izomerizációját foglalja magába. Vagy a VII'. általános képletű vegyület a-izomerjét, vagy a VIF. általános képletű vegyület /?-izomerjét valamilyen folyékony inert hígítószerben 0—80 C° közötti hőmérsékleten tartjuk olyan bázis jelenlétében, melyre jellemző, hogy vizes oldatának pH-ja 10 alatti, amíg az izomer lényeges mennyiségben a másik izomerré, vagyis az ct-izomer /Mzomerré illetve a y?-izomer a-izomerré izomerizálódik. Alkalmas bázisok erre a célra a karbonsavak alkálifémsói, különösen a 2—4 szénatomos alkánsavak sói, mint pl. a nátriumacetát. Az alkalmas folyékony inert hígítószerek példái az 1—4 szénatomos alkanolok, például az etanol. Ez a reakció kb. 25 C° hőmérsékleten kb. 1—20 napot vesz igénybe, és nyilvánvalóan egyensúlyi reakcióról van szó. A PGEi és a 8-izo-PGEi esetében az egyensúly 9 rész PGEi-et és 1 rész 8-izo-PGEi-et eredményez. A két izomer (a és ß) elegyét ismert eljárásokkal különítjük el a reakcióelegyből, majd a két izomert magát választjuk el egymástól ismert módszerekkel, pl. kromatográfiával, átkristályosítással vagy ezek kombinációjával. A kevésbé előnyös izomert azután hasonló izomerizációnak vetjük alá, hogy az előnyösebb izomerből többet állítsunk elő. Ilymódon megismételt izomerizációs és elválasztási műveletekkel lényegében véve az összes kevésbé előnyös VII'. általános képletű izomert átalakítjuk az előnyösebb izomerré. A második módszer a VII'. általános képletű végtermék inkább kívánt izomerjének előnyös előállítására a XXIV. általános kéoletű olefinből (A reakcióábra) indul ki. A XXIV. általános képletű olefin a- vagy /S-izomerjét átalakítjuk az izomerek elegyévé olymódon, hogy az egyik vagy a másik izomert (a vagy ß) egy inert szerves oldószerben 0 C°—100 C° közötti hőmérsékleten tartjuk valamilyen bázis jelénlétében, amíg a kiindulási izomer lényeges mennyiségben ä másik izomerré izomerizálódik. Alkalmas bázisok ehhez az izomerizációhoz az áIkálifém-ámi-7 5 dok, az alkálifém-alkoxidok, az. alkálifém-hidridek és a triarilmetil-alkálifémek. Különösen előnyösek a 4—8 szénatomos alkálifém-terc.-álkoxi-. dok, pl. a kálium-terc.-bütoxid. Ez a reakció kb, 25 C° hőmérsékletnél gyorsan (1 perc —- néhány 10 óra alatt) végbemegy. Nyilvánvalóan a két izomer egyensúlyi elegye képződik bármelyik izomerből kiindulva. Az olyan XXIV. általános képletű olefin esetén, melyben R2 pentilgyök, R3 és R4 hidrogénatom, R7 metilgyok és C„H2^ 15 hexametiléngyök, az egyensúlyi elegy körülbelül' egyharmadrész a-izomert és kétharmadrész/írizomert tartalmaz. A XXIV. általános képletű Olefin így kapott egyensúlyi elegyéből az izomerelegyet (beleértve R7 == hidrogénatom esetét is)' 20 ismert módon elkülönítjük, majd magát a két izomert ismert eljárásokkal, pl. kromatografálással elválasztjuk egymástól. A kevésbé kívánt XXIV. általános képletű izomert azután ugyanilyen izomerizációs eljárásnak vetjük alá, hogy 25 többet állítsunk elő az előnyösebb izomerből.' ilyen módon, vagyis megismételt izomerizációs és elválasztási műveletekkel, a XXIV. általános képletű olefin kevésbé előnyös izomerjét lényegében véve teljesen átalakítjuk az előnyösebb 0 izomerré. A jelen találmány szerinti új eljárásokkal előállított, sav formájában levő VII., VIII. és IX. általános képletű végtermékeket, a X.—XXIII. általános képletű új végtermékeket is beleértve, a szükséges mennyiségű szervetlen vagy szerves bázisokkal — ezek példáit a kationoknak és az anionoknak megfelelően az előbbiékben már felsoroltuk — történő semlegesítés útján alakítjuk' át gyógyszerészeti szempontból elfogadható sókká. Ezeket a reakciókat számos, jól ismert módr szert alkalmazva valósítjuk meg; ezeket szervetlen sók, pl. fémsók és ammóniumsók, aminsavaddíciós sók és kvaterner ammóniumsók előállítására általánosan használják. Az eljárást 45 részben az előállítani kívánt só oldhatósági tulajdonságaitól függően választjuk meg. Szervetlen sók esetén rendesen megfelel, ha a VII., VIII. vagy IX. általános képletű savat feloldjuk vízben, amely a kívánt szervetlen sónak megfelelő 50 hidroxid, karbonát vagy hidrogénkarbonát sztöchiometrikus mennyiségét tartalmazza. Így például a nátriumhidroxid, a nátriumkarbonát vagy a nátriumhidrogénkarbonát ilyen alkalmazása a prosztánsav-származék nátriumsójának oldatát 55 eredményezi. A víz elpárologtatásával, vagy vízzel elegyedő mérséketlen poláros oldószert, pl: rövidszénláncú alkanolt vagy rövidszénláncú alkanont hozzáadva szilárd szervetlen sót kapunk, amennyiben ez a forma kívánatos. 60 Amin-só előállítása céljából a VII., VIII. vagy IX. általános képletű savakat valamilyen mérsékelten vagy kissé poláros alkalmas oldószerben 65 feloldjuk. Az előbbiekre példa az etanol, az ace-13
