160814. lajstromszámú szabadalom • Eljárás PGA-típusú prosztaglandin-analógok előállítására

100B1.4 27 28 ton és az etilacetát, az utóbbiakra a dietiléter és a benzol. A kívánt kationnak megfelelő aminbői legalább sztöchiometrikus mennyiséget adunk ezután az oldathoz. Ha a keletkezett só hem válik ki, azt rendes körülmények között szilárd f ormában megkapjuk valamilyen kis polaritása elegyedő higitőszer hozzáadására, vagy bepárlás ótjáii. Amennyiben az amin viszonylag illékony, annak feleslegét bepárlással könnyen eltávolíthatjuk. A kevésbé illékony aminokból a sztöchiometrikus mennyiség használata előnyös. Az olyan sókat, melyeknek kationja kvaterner affimőniumcsoport, úgy állítjuk elő, hogy a VIL, Vili. vagy IX. általános képletű savakat vizes oldatban a megfelelő kvaterner ammőniumhidröxid satöchiometrikus mennyiségével keverjük, és ezt követően a vizet elpárologtatjuk. Visszatérve az A reakcióábrára, a XXIV., XXV., XXVI. és XXVH. képletű reaktánsok és a megfelelő ketálök, továbbá mindezek endo ízomerjei, csakúgy mist a VIT., VIII. és IX'. általános képletű végtermékek, beleértve a PGEi-et, a PGEitf-t, a PGEt|?-t, a PGAj-t és eaek izotmerjeit, valamint a X.—XXIII. általános képletnek megfelelő új vetületeket is, valamennyien tartalmaznak egy aszimmetriacentrumot, és így a fenti képletek alá tartozó minden vegyület két optikailag aktív, úgymint d- és 1-formában létezik. A fentiekben említett bármelyik vegyület előállítható racém dl-f ormában és optikailag aktív d- és l-enantiomerek formájában. Továbbá eljárásváltozat, hogy az exo-vagy endo-formában levő XXIV. általános képletű olefin- vagy XXVI. általános képletű glikol-reaktánst ketállá alakítjuk át egy optikailag aktív A l,2-#ikollal pl. D-(—)-2,3-butándiollal, úgy hogy az említett glikolt a XXIV. vagy XXVI. általá,nos képletű vegyületekkel reagáltatjuk, valamilyen erős sav, pL p-toluolszulfonsav jelenlétében-A kapott ketál a diasztereoizomerek elegye, me-10 lyet elválasztunk a d- és 1-diasztereoizomerekre, ezeket azután valamilyen savval, pl. oxálsavval hidrolizáljuk az eredeti XXIV. vagy XXVI. általános képletű — most már optikailag aktív alakban levő — keto vegyületté. Egy még további változat szerint a diasztereoizomerekre szétválasztott ketáldiasztereoizomer — elegyet átalakítjuk a fentiekben leírt módon a VII. általános képletnek megfelelő ketállá — a diasztereoizotnereket elválasztjuk egymástól ha ketáldiasztereoizomer-elegyet használtunk — majd a VII. általános képletnek megfelelő optikailag aktív ke-, tálvegyületet valamilyen savval, pl. oxálsavval VII. általános képletű, optikailag aktív vegyületté hidrolizáljuk. Ezek a reakciók az optikailag aktív glikolok és ketálok rezolválására vonatkozóan általánosságban ismertek a szakmában, lásd: Chem. Ind. 1664 (1961) és J. Am. Chem. Soc. 84, 2838 1962). 15 SO A VII., VIII. és IX. általános képletű végtermékek (a PGEj-et, PGEjo-t, PGSjj^it és PGA|-t is beleértve) és a X.—XXIII. általános képletek alá tartozó új vegyületek optikailag aktív d- és 1-formáját ezen végtermékek rezolválásával, vagy pedig az előállításukhoz használt XXIV., XXV., XXVI., XXVII. vagy VII. általános képletű reaktánsok közül bármelyiknek rezol válása útján kapjuk Amennyiben a VII., VIII. vagy IX. álta- *5 lános képletű végtermék egy szabad sav, ügy ennek dl-formáját úgy rezolváljuk d- és I-formájú vegyületté, hogy az említett.szabad savat általánosan ismert módszerek szerint valamilyen optikailag aktív bázissal, pl, brueinnal vagy ^ sztriclinánnel reagáltatjuk. így két dáasztereomerbŐl álló elegyet kapunk, ezt ismert módszerekkel, pl. frakcionált kristályosítással szétválasztjuk, és így a diasztereoizomer sókat kapjuk. A VII., VIII. vagy IX. általános képletű optikai- S5 lag aktív savat azután a sónak valamilyen savval történő kezelésével kapjuk, általánosan ismert módszerekkel. Más eljárásváltozat értelmében a XXIV. általános képletű olefint, vagy a XXVI. általános képletű glikolt szabad sav formájában rezolváljuk, külön d- és 1-alakká, majd észterezés után átalakítjuk a fent leírt módon a VTL, VIII. vagy IX. általános képletű végterméknek optikailag aktív, megfelelő formájává. cs A találmányt jobban meg lehet érteni az alábbi példák segítségével, ezekben az összes hőmérséMetá adat Celsius fokokban van megadva. * l/példa 6-Exo-{l',2'-eritro- és treo-dihidroxiheptanil)-2a-í6"-ka,rboxihexil)-biciklo[3.1.0]hexan-3-on. (XXVI. képlet, R7 == H). 100 mg 0°-r,a lehűtött 6-exo-(r-cisz-heptenil)-2a-{6"-karboxihexil)-biciklo{3.1.0]he!xan-3--onhoz (XXIV.) nitrogénatmoszférában hozzáadagolunk egy oldatot, mely 8 ml száraz hangyasavból (bórsavanhidridből desztillált) és az ehhez adott 10 jul 90%-os hidrogénperoxidból továbbá 65 mg vízmentes nátriumhidrogénkarbonátból készült, mimellett az anyagokat beadagolásuk előtt nitrogénnel tisztítjuk. 30 perc múlva a jé^fürdőt eltávolítjuk és az elegyet 1,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A hangyasavat 25 C°-on vákuumban eltávolítjuk, majd az anyaghoz benzolt adunk és azt is eltávolítjuk vákuumban, hogy a hangyasavtól való mentesítést teljessé tegyük. A maradékhoz 10 ml metanolt és 2,5 ml telített nátriumhidrogénkarbonát-oldatot adunk. Az elegyet egy éjjelen át 5°-on állni hagyjuk, majd pH = 4 értékre megsavanyítjuk. A metanolt vákumban eltávolítjuk és az oldatot pH—3 értékre beállítjuk, majd etilacetáttal extraháljuk. A kivonatokat mossuk, szárítjuk, bepároljuk és 15 g savval mosott szilikagélen kromatografáljuk; 34