160813. lajstromszámú szabadalom • Eljárás PGA-típusú prosztaglandin-analógok előállítására

160813 59 60 háromszor diklórmetánnal extraháljuk. A diklórmetános kivonatokat egyesítjük, vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk; így 1,0 g olajat kapunk. Ezt az olajat 120 g szilikagélen kromatografáljuk. Az oszlopot 500 ml 10%-nyi, 1000 ml 25%-nyi, 1000 ml 35%-nyi, 1000 ml 45%-nyi, 1000 ml 50%-nyi és 1000 ml 60%-nyi etilacetátot tartalmazó Skellysolve B-vel eluáljuk. A 35% etilacetátot tartalmazó eluátumot bepároljuk és így metil-6-endo-(7-metil-l,2-dihidroxioktü)-3-oxo-biciklo[3.1.0]hexán-2-heptanoát kevésbé poláros formájából 255 mgot kapunk. Az 50% etilaoetátot tartalmazó eluátumból bepárlással 248 mg polárosabb formát nyerünk. 41. Példk 20,20-Dimetilprosztaglandin Ei-metilészter és 15^epi-20,20-di,

metilprosztaglandin Ei-metilészter. 0,255 g metil-6-endo-{7-metil-l,2-dihidroxioktil)-3-oxo-biciklo[3.1.0]hexán-2-heptanoát (a 40. Példa szerint kapott kevésbé poláros glikol) 7 ml piridinnel készült oldatát nitrogén alatt keverjük, eközben jégfürdővel hűtjük és 0,7 ml metánszulfonilkloridot adunk hozzá. A keverést 2,5 órán át folytatjuk. Az oldatot ezután 30 ml jeges vízzel hígítjuk, 10 percig keverjük, majd átviszszük egy zúzott jeget tartalmazó választótölcsérbe és három ízben, alkalmanként 100 ml-es adagokban, etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos kivonatokat egyesítjük, hideg 10%-os kénsavval, hideg 10%-os nátriumkarbonát-oldattal és jeges vízzel mossuk, majd nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. így 338 mg dimezilátot kapunk olaj formájában. Ezt az olajat 8 ml acetonbán oldjuk, 4 ml vízzel hígítjuk és 25°-on mintegy 20 órán keresztül állni hagyjuk. A reakcióelegyet ezután 25 ml vízzel hígítjuk és az aceton eltávolítása céljából csökkentett nyomáson bétöményítjük. Ezt követően 50 ml vizet adunk az elegyhez és azt háromszor etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos kivonatokat egyesítjük, telített vizes nátriumhidrogénkarboinát-oldattal és telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. így 258 mg olajat kapunk. A fenti eljárást követjük, de a polárosabb glikolból indulunk ki (248 mg, a 40. Példa szerint kapott), és így 270 mg olajat nyerünk, amely vékonyréteg-kromatográfiás analízis szerint azonos azzal az olajos termékkel, amelyet a fentiek szerint a kevésbé poláros glikolból kaptunk. Ezt a két olajat egyesítjük (528 mg) és 70 g szilikagélen kromatografáljuk. Az oszlopot 0,6 liter 20% etilacetátot, 1 liter 35% etilacetátot, 1 liter 40% étilaeetátot, 1 liter 50% etilacetátot és 3 liter 75% etilacetátot tartalmazó Skellysolve B-vel, majd 1 liter etilacetáttal és végül 1 liter 5% metanolt tartalmazó etilacetáttal eluáljuk és 75 ml-es frakciókat szedünk. A 67.—73. frakciót bepároljuk és egyesítjük, így 64 mg 15-epi-20,20-dimetilprosztaglandin Ei-metilésztert kapunk, infravörös abszorpció 3430, 1740, 1250, 1200, 1165, 1075 és 970 cm-i-nél. A 88.—104. frakciót bepárolva és egyesítve 111 mg 20,20 dimetilprosztaglandin Ei-metilésztert kapunk. Ezt észter-Skellysolve B elegyből kristályosítjuk, és így a 20,20-dimetilprosztaglandin Ej-metilészter analitikai tisztaságú mintájához jutunk; o. p. 75—76°, tömegspektrum csúcsok 378, 360, 347, 297, 279, és 218 értéknél, infravörös abszorpciós csúcsok 3310, 1735, 1325, 1310, 1290, 1260, 1225, 1195, 1150, 1105, 1065 és 975 cm-í-mél. 42. Példa 8-izo-20,20-dimetilprosztaglandin Ei-metilészter és 8-izo-5-epi-20,20-dimetilprosztaglandin Ei-metilészter. A 40. és a 41. Példában leírt eljárást követjük, de a 40. Példában a kevésbé poláros izomer helyett a polárosabb metil-6-endo-(7-metil-l-oktenil)-3-«xo-l

biicikloi[3.1.0]hexán-2-heptanoátot használjuk, így egyrészt 8-izp-20,20-dimetilprosztaglandin Ei-metilészert kapunk; tömegspektrum csúcsok 396, 378, 360, 347, 297, 279 és 218 értéknél R/=0,47 szilikagélen A—IX oldószereleggyel végzett vékonyrétegnkromatográfiával. Másrészt 8-izo-25-epi-20,20-dimetilprosztaglandin Ei-metilésztert kapunk, tömegspektrum csúcsok 396, 378, 360, 347, 297, 279 és 218 értéknél, R/=0,36 szilikagéllemezen A—IX oldószereleggyel. 43. Példa 19-Metilprosztaglandin Ei-metilészter és 15--epi-19-metilprosztaglandin Ei-metilészter. A 30., 31., 32. és 34. Példa szerinti eljárást követjük, de a 30. Példában a heptilbromid helyett 5-metiHiexilbromidot használunk. így a végső kromatogrammból a metil-6-endo-(6-metil-l-heptenil)-3-oxo-biciklo [3.1.0] hexán-2-heptanoát két izomerjét, úgymint egy kevésbé poláros és egy polárosabb izomert kapunk. A 40. és a 41. Példa szerinti eljárást követjük, de a 40. Példában a metil-6-endo-(7-metil-l-oktenil)-3oxo-bicikk> [3.1.0] hexán-2-heptanoát helyett a metü-6^endo~(6-metfl-l-heptanil)-3-oxo^biciklo[3.1.0]hexán-2-heptanoát kevésbé poláros izomerjét használjuk. így 19-metilprosztaglandin Ei-metilésztert, op. 52—53°, infravörös abszorbpciós csúcsok 3430, 3290,1740, 1675 (gyenge), 1300, 1275, 1225, 1200, 1170, 1085 és 990 cm-1

nél, valamint 15-epi-l9-metilprosztaglandin Ei-metilésztert kapunk, infravörös abszorpció 3420> 1740, 1250, 1200, 1165, 1075 és 1035 em-i-nél, tömegspektrum csúcsok 382, 364, 351, 346, 297, 293^ 297, és 247 értéknél. : 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 30