160813. lajstromszámú szabadalom • Eljárás PGA-típusú prosztaglandin-analógok előállítására

160813 61 62 44. Példa 19-MetiÍprosztaglandin Ai-metilészter és 19--metilprosztaglandin Ai. 200 mg 19-metilprosztaglandin Ei-metilészternek 2 ml tetrahidrofurán és 2 ml 0,5 n sósav elegyével készült oldatát nitrogén alatt 25°-on 5 napig keverjük. A reakcióelegyet azután telített vizes nátriumklorid-oldattal hígítjuk és etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos kivonatot telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Így 159 mg olajat kapunk. Az olajat 25 g szilikagélen kromatografáljuk. Az eluálást 350 ml 20% etilacetátot, 400 ml 30% etilacetátot, 500 ml 40% etilacetátot, 1000 ml 50% etilacetátot és 500 ml 60% etilacetátot tartalmazó Skellysolve B-vel, majd 500 ml etilacetáttal végezzük és 25 ml-es frakciókat szedünk. A 17.—22. frakciót bepároljuk és egyesítjük, így 45 mg 19-metilprosataglandin Ai-metilésztert kapunk. U. V. (etanolos oldat) maximum 217 ma-nál, váll 204 m/í-nál. Etanolos nátriumhidroxiddal való melegítés után az U. V. spektrum maximuma 27'8 m/<, váll 235 m/í-nál (19-metilproszitaglandin Bi-metilészter). A 28.—35. frakciót bepároljuk és egyesítjük; így 25 mg 19-metilprosztaglandin Ai-et kapunk, infravörös abszorpció 3320, 1720 és 1585 cm~^-mél. 45. Példa Metil-6-endo-(6,6-dimetil-l-heptenil)-3-oxo-biciklo- [3.1.0] hexán-2-'heptanoát. A 30., 31., 32. és 34. Példa szerinti eljárást követjük, de a 30. Példában az 1-brómheptán helyett l-%rám-6,6-dimetil-heptánt használunk, és így a végső kromatogrammból a metil-6-endo-(6,6-dimetil-l-heptenil)-3-oxo-biciklo [3.1.0]-hexán-2-Jheptanoát két izomerjét: úgymint a kevésbé poláros és a polárosabb izomert kapjuk. 46. Példa • Metil-6-endo-(6,6-dimetiH,2-dihidroxiheptil)-S-oxo-Jbiciklo [3.1.0] hexán-24ieptanoát. 12,0 g metil~6-endo-<6,6-dimetil-14iepte;

nil)-3--oxo-biciklo[3.1.0]hexán-2-heptanoát (a 45. Példa szerint kapott kevésbé poláros izomer) 150 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát 50°-ra melegítjük és nitrogén alatt keverjük. Ezután 1 g szilárd ozmiumtetroxidot adunk az oldathoz, ezt követően azonnal és egyszerre hozzáadagoljuk 6,5 g káliumklorátnaik 76 ml vízzel készült meleg oldatát. 'A reakcióelegyet 5 órán át 50°-on nitrogén alatt keverjük, majd a tetrahidrofurán eltávolítása céljából csökkentett nyomáson betöményítjük. Az elegyet vízzel hígítjuk és háromszor diklórmetánnal extraháljuk. A diklórmetános kivonatókat egyesítjük, vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. így 14,0 g olajat kapunk, melyet 2 kg szilikagélen kromatografálunk. Az oszlopot 8 liter 15% etilacetátot, 12 liter 25% etilace-5 tatot, 16 liter 35% etilacetátot, 16 liter 45% etilacetátot és 8 liter 60% etilacetátot tartalmazó Skellysolve B-vel eluáljuk és 600 ml-es frakciókat gyűjtünk. A 22.—-86. frakciót bepároljuk és egyesítjük; így 9,0 g metil-6-endo-(6,6-dimetil-10 -1,2-dihidroxihepül)-3-oxo-biciklo [3.1.0] hexán-2-heptanoátot kapunk. 47. Példa 15 19,19-Dimetilí)TOsztaglaaiidin Ei-metilészter és 15-epi-l 9,19-dimetilprosztaglandin Ei-metilészter. 9,0 g metil-6-endo-(6,6-dimetil-l,2-dihidroxi-20 heptil)-3-oxo-biciklo [3.1.0] hexán-2-heptanoát (előállítva a 46. Példa szerint) 110 ml piridinnel készített oldatát jégfürdővel történő hűtés közben nitrogén alatt keverjük, eközben cseppenként 10,7 ml metánszulfonilkloridot adunk hozzá 25 15 perc leforgása alatt. Az elegyet 2,5 órán át 0°on keverjük, majd szárazjégaeeton fürdővel —10—15° közötti hőmérsékletre lehűtjük, és lassan 10 ml jeges vizet adunk hozzá erős keverés közben, miközben a hőmérsékletet 0° alatt tart,. juk. Az elegyet ezután 500 ml jeges vízbe öntjük, majd 200 ml hideg diklórmetán-éter (1:3) elegyet és 440 ml hideg 3 n sósavat adunk hozzá, mire az elegy gyorsan szétválik. Az elegyet még háromszor, 200 ml-es részletekben, hideg diklórmetánéter (1:3) eleggyel extraháljuk. A diklórmetánoséteres kivonatokat egyesítjük, hideg 2%-os kénsawal, hideg 10%-os vizes nátriumkarbonát-oldattal és telített hideg vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, majd nátriumszulfát és káliumkarbonát felett szárítjuk és bepároljuk. Így 14,0 g olajat kapunk. Ezt az olajat feloldjuk 450 ml acetonvíz (2:1) elegyében és kb. 25°-on mintegy 20 órán át állni hagyjuk. A reakcióelegyet 200 ml vízzel hígítjuk és az aceton eltávolítása céljából csökkentett nyomáson betöményítjük. Ezután 48 100 ml vizet adunk hozzá és az elegyet négyszer etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos kivonatokat vizes nátriuimhidrogénkarbonát-oldattal és vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk, amikor is 50 9,5 g olajat kapunk. Ezt az olajat 1,6 kg szilikagélen kromatografáljuk. Az oiszlopot 4 liter 20% etilacetátot, 8 liter 30% etilacetátot, 8 liter 40% etilacetátot, 20 liter 60% etilacetátot és 20 liter 80% etilacetátot tartalmazó Skellysolve B-vel, 55 majd 20 liter etilacetáttal, végül 4 liter 5% metanolt tartalmazó etilacetáttal eluáljuk és 600 mles frakciókat gyűjtünk. A 68.-72. eluált frakciót bépároljuk és egyesítjük; így 1,253 g 15-epi-19,1-dimetüproszitaglaiidin. Ei-metilésztert ka-60 punk, infravörös abszorpció 3420, 1740, 1245, 1200, 1165, 1075, 1020 és 970 cm-i-nél. A 96.—111. eluált frakciót bepároljuk és egye-65 sítjük; így 1,228 g 19,19-dimetilprosztaglandin 31