160813. lajstromszámú szabadalom • Eljárás PGA-típusú prosztaglandin-analógok előállítására

160813 53 54 ott említett endo-re aktánsok helyett exo-biciklo[3.1.0]hexánokat használunk. Így a 29. példa szerinti eljárás után meghatározott valamennyi endo-terméknek megfelelő exo-vegyületeket kapjuk. A szükséges exo-biciklo[3.1.0]hexánokat a 702 477 számú belga szabadalomban leírt módszerrel állítjuk elő. 30. Példa Endo-6-(cisz- és transz-l-oktenil)-biciklo[3.1.0 -ihexan-3-ol-tetrahidropiraniléter. 100 g heptilbromid, 150 g trifenilfoszfin és 300 ml toluol elegyét keverjük és visszafolyatás közben forraljuk 7 órán keresztül. Ezután az elegyet 10°-ra hűtjük és a kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, toluollal mossuk és szárítjuk, így heptil-trifenilfoszfónium-bromidot kapunk. 105 g heptiltrifenilfoszfónium-bromid és 1200 ml benzol elegyét nitrogén alatt keverjük, miközben 146 ml 15% (súly/térfogat) hexános butillitium-oldatot adunk hozzá. Az oldatot 30 percig keverjük, majd a 26. példa szerint kapott termékelegy (26 g) 100 ml benzollal készült oldatát adjuk hozzá cseppenként, 30 perc leforgása közben. Az elegyet keverés közben 2,5 órán át 60— 70°-ra melegítjük, majd körülbelül 25°-ra hűtjük. A kapott csapadékot szűréssel elkülönítjük és kevés benzollal mossuk. A szűrletet egyesítjük a benzolos mosófolyadékkal, három ízben, alkalmanként 250 ml-es részletekben, vízzel mossuk és nátriumszulfát felett szárítjuk. A kapott benzolos oldatot szárazra párolva 40 g-nyi mennyiségben az endo-6-(cisz- és transz~l-oktenil)-biciklo[3.1.0.]hexan-3-ol és az endo-6-(cisz- és transz-l^oktenil)-biciklo- [3.1.0] hexan-2-ol tetrahidropiraniléterének elegyét kapjuk. 31. példa Endo-6-(cisz- és transz-l-oktenil)-bíciklo-[3.1. -hexan-3-ol. A 30. példa szerint kapott termékelegy (40 g) 700 ml metanollal készült oldatához 1,5 g oxálsavat adunk. Az elegyet 1,5 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. Csökkentett nyomáson végzett bepárlással olajat kapunk, melyet feloldunk 400 ml diklórmetánban. Ezt az oldatot vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot (31 g) 100 ml hexán-izomer elegyben (Skellysolve B) oldjuk és 600 g Skellysolve B-vel nedvesített állapotban betöltött szilikagélen kromatografáljuk. Az oszlopot Skellysolve B-vel, majd egymás után 1 liter 2,5%-nyi, 2 liter 5'%-nvi, 2 liter 7,5'%-nyi, 5 liter 10%-nyi és 3 liter 15%-nyi etilacetátot tartalmazó Skellysolve B-vel eluálju A 10%, illetve a 15% etilacetátot tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk. Így 15,5 g en-és tránsz-l-oiktenil)-biciklo[3.1.0]hexan-3-olból és endo~6-(cisz- és transz-l-okteml)-biciklo [3.1.0]-hexan-2-olból álló elegyet kapunk. 32. példa Endo-6-(cisz- és transz-l-oktenil)-biciklo [3.1.0]-hexan-3-on. A 31. Példa szerint kapott termékelegy (15.5 g) 450 ml acetonnal készült oldatát —l0°-ra hűtjük és keverjük, miközben 10 perc alatt cseppenként hozzáadunk 30 ml Jonesi-reagenst (lásd 26. Pék da) és a hőmérsékletet ezalatt —10° és 0° között tartjuk. A Jones-reagens beadagolása után a keverést még 10 percig folytatjuk, majd 15 ml izopropilalkoholt adunk hozzá és a keverést 10 percig tovább folytatjuk. Az elegyet ezután 2,5 liter vízbe öntjük. A vizet öt ízben, alkalmanként 500 ml-es adagokban, diklórmetánnal extraháljuk. Az egyesített kivonatokat vizes nátriumhidrogénkarbonátoldatíial mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Így olajat kapunk, ezt 100 ml hexán-izomer elegyben (Skellysolve B) oldjuk és 500 g Skellysolve B-vel nedvesítetten betöltött szilikagélen kromatografáljuk. Az oszlopot 2 liter Skellysolve B-vel, majd sorrendben 2 liter 2,5%-nyi és 8 liter 5%-nyi etilacetátot tartalmazó Skellysolve B-vel eluáljuk. Az 5'% etilacetát tartalmú Skellysolve B-vel kapott eluátum első 2 literjét bepárolva 4,8 g endo-6-(cisz- és transz-l-okbenil)-biciklo [3.1.0] hexan-3-ont kapunk. -* • 33. Példa Metil~6-endo->( 1-ok tenil)-3-oxo-biciklo- [3.1.0]-hexán-3-jheptanoát. A 32. Példából'származó 4,8 g cndo-6-(cisz- és transz-l-oktenil)-biciklo[3.1.0]hexan-3-onbóÍ és 12,7 g metil-7-jódheptanoátból 75 ml tetrahidrofuránnal oldatot készítünk és az oldaton keresztül 5—-10 percig nitrogént buborékoltatunk. Hasonlóképpen nitrogénnel öblítjük 3,91 g káliumtere.butoxidnak 150 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. A két oldatot ezután 45 perc alatt 25°-on cseppenként beadagoljuk egy 70—80 cm hosszú vízszintes cső egyik végén. A reakcióelegy a csőből egy lombikba csöpög, amely 40 ml 5%-os sósavat tartalmaz. Az elegyet 40—50°os fürdőben, csökkentett nyomáson betöiményítjük, és ezzel eltávolítjuk a tetrahidrofurán legnagyobb részét. A maradékot ,100 ml vízzel hígítjuk, majd négy ízben, alkalmanként 100 ml-es adagokban, etilacetáttal extraháljuk. Az első három etilacetátos kivonatot egyesítjük és 5%-os zes nátriumtioszulfát-oldattal, majd telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk. A vizes mosófolyadékot visszaextraháljuk a negyedik etilacetátos kivonattal. Az etilacetátos kivonatokat ezután egyesítjük, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk; így olajat kapunk. Ezt az egész nyers olajos terméket Skellysolve B-ben oldjuk és 300 g alumíniumoxidon (II. fokozat) kromatografáljuk. Az oszlopot 1,5 liter 10%-nyi, 1.5 liter 20%-nyi és 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 27