160813. lajstromszámú szabadalom • Eljárás PGA-típusú prosztaglandin-analógok előállítására

55 160ßl3 56 1,4 liter 50%-nyi benzolt tartalmazó Skellysolve B-vel, végül 1,6 liter benzollal eluáljuk. A 10% és a 20% benzolt tartalmazó Skellysolve B-vel kapott eluátumokat bepároljuk, és így 12,55 g elegyet kapunk, amley metil-7-jódheptanoátból és a kiindulási ketonból áll. Az áö^/o-os benzolos eluátum végső 1000 ml-jének és a benzolos eluátumnak bepárlása 1,192 g olajat eredményez. Ezt az olajat Skellysolve B-ben oldjuk és 150 g szilikagélen kroinatografáljuk. Az oszlopot 750 ml Skellysolve B-vel, majd sorrendben 750 ml 2,5%nyi, 3000 ml 5%-nyi és 750 ml 10%-nyi etilacetát tartalmazó Skellysolve B-vel eluáljuk. Előbb Skellysolve B-vel egy 750 ml-es első frakciót veszünk, ezt követően 150 ml-e's frakciókat gyűjtünk. A 11.—15. frakciót egyesítjük és bepároljuk, így 0,62 g metil-6-endo(l-oktenil)-3-oxo-bieiiklo[3.1.0]hexán-2-heptanoátot (kevésbé poláros izomer) kapunk. A 16.—20. frakciót egyesítjük, és így 0,238 g metil-6-endo-(l-oktenil)-3-oxo-biciklo[3.1.0]hexán-2-heptanoátot (pólárosabb izomer) kapunk. 34. Példa Metü-6-endo-.(l-tolkteinil)-3-ioxoMbicikloi[3.1 .0]hexán-2-heptainoáit. 3.05 g káliuml-terc.-bütoxidnak 400 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát 45 perc alatt ke^ verés közben cseppenként hozzáadjul*. 3,75 g endo-6-(cisz- és transz-l-oktenil)4nciklo[3.1.0]-hexan-3-on és 14,7 g metil-7-jódíheptanoát 200 ml tetrahidrofuránmal készített oldatához, 25° hőmérsékleten és nitrogén alatt. A butoxid-oldat beadagolása után a reakcióelegyet kb. 15 percig tovább keverjük, ezután 40 ml 5%-os sósavat í>dunk hozzá. Ezt az elegyet 150 ml vízzel hegítjuk és 4 ízben, alkalmanként 100—100 ml etilacetáttal extraháljuk. Az első három etilacetátos kivonatot egyesítjük, és 5%-os vizes nátriumtioszulf át-oldattal, majd telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk. A negyedik etilacetátos kivonatot vistszaimosásra használjuk. Az etilacetátos kivonatokat egyesítjük, nátriumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk; így olajat kapunk. Ezt a nyers olajos terméket feloldjuk 50 ml Skellysolve B-ben és 300 g alumíniumoxidon (II. fokozatú) kromatiografaljuk. Az oszlopot 1,5 liter Skellysolve B-vel, majd sorrendben 1,5 liter 20%-nyi és 1,5 liter 50%-nyi benzolt tartalmazó Skellysolve B-vel, végül 1,5 liter benzollal eluáljuk. Az 50%-os benzolos Skellysolve B-vel kapott eluátumot és a benzolos eluátum első 300 ml-jét bepárolva 1,413 g olajat kapunk. Ezt az olajat Skellysolve B-ben oldjuk és szilikagélen kromatografáljuk. Az oszlopot 750 ml Skellysolve B-vel, majd 750 ml 2,5%-nyi és 3000 ml 5%-nyi etilacetátot tartalmazó Skellysolve B-vel eluáljuk, mimellett előbb 750 ml-es majd 450 ml-es, végül egymás után 150 ml-es frakciókat szedünk. A 9.—12. frakciót bepároljuk, egyesítve 0,866 g metil-6-endo-(l-oktenil)-3--oxo-biclkla[3.1.O]hiexán-2-4heiptaai0á'tot {kevésbé poláros izomer) kapuink, A 13—20. frafcciát b&pároljuk, egyesítve 0,312 g metil-6-'einido-(l-öktienil)-3^oxo-bidklo[3.1.0]hexán-2-n^tainoátot polánossaibb dzoíner) nyerünk. 5 35. Példa Metü-6-endo^(l,2-dihidroxiioktil)^3-ioxo-biciiklor[3.1.0]hexán-2-heptanoát. 10 1,5 g metil-6-endo-J(l-oktenil)-3-oxo-biciklo[3.1.0]hexán-2-heptanoát (kevésbé poláros izomer a 33. és a 34. Példából) és 1,3 g ozmiumtetroxid 30 ml piridinnel készült oldatát 25°-on 15 óra 15 hosszat keverjük, majd hozzáadjuk 3,6 g nátriumbiszulfitnak 60 ml víz és 39 ml piridin elegyével készített oldatát, és a keverést kb. 5,5 órán át folytatjuk. Az elegyet 100 ml vízzel hígítjuk és három ízben, alkalmianként 400 ml-es S0 részleteikben, kloroformmal extraháljuk. A kloroformos kivonatokat egyesítjük, 100 ml vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk; így 1,56 g olajat kapunk. Az olajat feloldjuk 40 ml 40% etilacetá-25 tot tartalmazó Skellysolve B-ben és 150 g szilikagélen kromatografáljuk. Az oszlopot 2,1 liter 40%-nyi és 1,5 liter 50%Hnyi eftüacetátot tartat mázó Skellysolve B-vel eluáljuk, az eulátumból 150 ml-es frakciókat veszünk. A 6.—8. frakcióból 30 kapott kevésbé poláros eritro glikol mennyisége 0,644 g. A 9.—16. frakcióból kinyert pólárosabb glikol mennyisége 0,712 g. 35 36. Példa Metil-6-endo-(l,2-dihidroxioktil)-3-oxo-toiciklo- [3.1.0]hexán-2^-heptemoát. 4P 0,55 g metil-6-endo-(l-oktenil)-3-oxobiciklo-[3.1.0]hexán-2-heptanoát (pólárosabb izomer a 33. és a 34. Példából) és 0,43 g ozmiumtetroxid 10 ml piridinnel készült oldatát 25°-on mintegy 15 órán át keverjük, ezután hozzáadjuk 1,2 g 45 nátriumbiszulfitnak 20 ml víz és 13 ml piridin elegyével készített oldatát, és a keverést még 5— 6 órán keresztül folytatjuk. Az elegyet 40 ml vízzel hígítjuk és három ízben, alkalmanként 140 ml-es adagokban, kloroformmal extraháljuk. A „ kloroformos kivonatokat egyesítjük, 40 ml vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. így 0,54 g metil-6-endo-(l,2-dihidroxioktil)-3-oxo-biciklo [3.1.0]hexán^ff-heptaraoétot kapunk. 37. Példa 20-Metilprosztaglandin Ej-metilészter és 15--epi-20-metilprosztaglandin Ei-metüészter. 0,63 g metil-6-endo-(l,2-dihidroxioktil)-3-oxo-bicikló{3.1.0]hexan-2a-iheptanoát'(a kevésbé poláros glikol a 35. Példa szerinti 6.—8. frakcióból) 20 ml piridinnel készült oldatát jégfürdővel tör-65 ténő hűtés közben nitrogén alatt keverjük. Hoz-28