160813. lajstromszámú szabadalom • Eljárás PGA-típusú prosztaglandin-analógok előállítására

49 50' mérsékleten bepároljuk. A kapott 'maradék a 6--endo-{l',2'-dihidroxiheptil)-2a-(6"-karbometoxíl)-bioiklo [3.1.0]hexan~3-on biszmezilátjából áll. Ezt a maradékot feloldjuk 4 ml acetonban, majd hozzáadunk 2 ml vizet és az elegyet szobahőmérsékleten körülbelül 18 óra hosszat állni hagyjuk. Az elegyet ezután 5 ml vízzel hígítjuk és három ízben, alkalmanként 30 ml etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos kivonatokat egyesítjük és 5 ml telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson 40° alatti hőmérsékleten bepároljuk. 0,102 g maradékot kapunk, amely PGEi-metilésztert tartalmaz. Ezt a maradékot szilikagéien kromatografáljuk, eluálásra az alábbi oldószereket használjuk 15 ml-es i-árAletekben: Frakció Oldószer 1— 6. 25% etilaoetát — 75% Skellysolve B 7—11. 50% etilacetát — 50% Skellysolve B 12—16. 75% etilacetát — 25% SkeHysoIv« B 17—21. 100% -etilaoetát 22—24. 95% etilacetát — 5% metanol Az eluált frakciókat bepároljuk és vékonyréteg-kromatográfiával (szilikagéien, etilacetáttal) analízáJjiik. A 17.—19. frakció (10 mg) PGEt-metilészter. A 14.—16. frakció (23 mg) főleg 15--epi-PGEi-'metilészter és egy kevés monomezilát. A 10. és 11. frakció (12 mg) főképp PGAi-metilészfer, és a &. frakció (13 rag) 15-epi-PGÄfmetílésster. 23. példa Endo-biciklop. 1.0pexán-3-oI-6-karfc»ma*-metilészter. 103 g endo-biciklo[3.1.0Jhex-2-étt^6-karbönsav-metilészter és 6,50 ml vízmentes dietiléter elegyét nitrogén alatt keverjük és —5°-ra hűtjük. 30 perc leforgása alatt cseppenként hozzáadunk 284 ml 1 mólos tetrahidrofurános diborán-oldatot, •miközben a hőmérsékletet 0° alatt tartjuk. A kapott elegyet ezután 3 órán át keverjük és hagyjuk 25°-ra felmelegedni. Csökkentett nyomáson végzett bepárlással maradékot kapunk, melyet feloldunk 650 ml vízmentes díetiléterben. Az oldatot 0°-ra lehűtjük és nitrogén alatt cseppenként 172 ,ml 3 n vizes nátriumhidroxid-oidatot aduftk hozzá élénk keverés köziben 15 perc alatt, miközben a hőmérsékletet Ö—5° között tartjuk. Ezután 0—5°-ön cseppenként 94 ml 30%-os hidrogénperoxidot adunk hozzá keverés közben 30 perc alatt. A kapott elegyet egy órán. át keverjük, miközben az 25°-ra felmelegszik. Ezt követően 500 ml telített vizes nátriumklorid-oldatot adunk hozzá és a dietiléteres réteget elválasztjuk. A vizes réteget négy ízben, alkalmanként 200 ml-es részletekben, etilacetáttal mossuk, a mósófolyadékokat hozzáadjuk a dietiléteres réteghez és azt telített vizes nátriumklorid-oldattal 'mossuk, majd szárítjuk és bepároljuk; így 115 g maradékot kapunk. Ezt a maradékot csökkentett nyomáson desztilláljuk ésígy az endo-biciklo[3.1.0]-hexan-3-ol-6-karbonsav és az endc^taciklopil.0]-hexan-2-ol-6-karsav metilésztereinek elegyéből 69 g-ot kapunk; f. p. 86—95°/0,5 Hg mm. 24. példa Endo-biciklo [3.1.0)] hexan-3-ol-6-karbonsav metilészter-tetrahidropiraniléter. A 23. példa szerint kapott 2-ol és 3-ol elegyet (66g) 66 ml dihidropiránban keverjük és 15— 20°-ra hűtjük, mialattt 3 ml hidrogénkloriddal telített vízmentes dietilétert adunk hozzá. Az elegy hőmérsékletét ezután 1 óra hosszat hűtéssel 20—30° között tartjuk, majd 25°-on tartjuk 15 órán keresztül. Bepárlás útján maradékot kapunk, ezt csökkentett nyomáson desztilláljuk. Így az endo-biciklo [3.1.0T-hexán-3-ol-6-karbonsav- és az endo-biciklof3.1.0Y|hexan-2-ol-6-karboinsav- és az endo-biák]b{3.1.ölhexan-2-oI-6--kiarbcmsav-imetilészter tetráhidropdranílétereinek elegyéhez (66 g) jutturik; fp, §6—104°, 0,1' Hg mm-nél. 25. példa Endo-6-hidröximetil-biciklo[3.1.0]hexan-3--ol-3-tetrahidropiraniléter. A 24. példa szerint kapott termékek (66 g) elegyének 300 ml vízmentes dietiléterrel készült oldatát nitrogénatmoszférában 45 perc leforgása alatt cseppenként hozzáadjuk 21 g litiumaluminiumhidrid 1300 mi vízmentes dietiléterben levő kevert és hűtött szuszpenziójához. A kapott elegyet 2 órán át 25°-on keverjük, majd 0°-ra hűtjük. 71 ml etilacetátot adunk hozzá és az elegyet 15 percig keverjük. Ezt követően hozzáadunk 235 ml vizet, és a dietiléteres réteget elválasztjuk. A vizes réteget kétszer dietilészterrel és kétszer etilacetáttal mossuk. A vizes réteghez Rochelle-só oldatot adunk, majd nátriumkloriddal telítjük és kétszer etilaoetáttal extraháljuk. Az összes dietiléteres és etilacetátos oldatot egyesítjük, telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljufc. így az endo-6-hidroximetil-bicíklol3.1.0]hexan-3-ol- és az endo-6--Mdroximetil-bic*lot3.1.0] hexan-2-ol-3-tetra-Mdropiranlléferbűl álló 61 g elegyet kapunk. 26. példa Endo-taciklo[3.1.0phexan-3-ol-6-'karboxaldehid-3-teitra;hidropiranilé*er. A 25. Példa szerint kapott termékelegy 34 gjának 1000 mi acetonnal készült oldatát —10°-ra hűtjük. —10° hőmérsékleten keverés közben; cseppenként hozzáadunk 10 perc leforgása alatt 75 ml 0°-ra előhűtött Jones-reagenst (21g krőms&vanhidrid oldata 60 ml víziben és17 ml tömény kénsavban). További —10°-on történő 10 perces 10 15 20 25 30 35 *a 45 50 55 ra 25