160813. lajstromszámú szabadalom • Eljárás PGA-típusú prosztaglandin-analógok előállítására

160813 43 44 Ezt a nyers terméket feloldjuk 100 ml acetonban, 0°-ra hűtjük és 10 percig 1 ml Jones-reagenssel kezeljük. Ezután 4 ml izopropüalkoholt, majd 40 ml vizet adunk hozzá és az acetont vákuumbán eltávolítjuk. A terméket etilaoetáttal extraháljuk, a kivonatot 1 n sósavval, majd telített nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfáttal szárítjuk és bepároljuk. A nyers terméket 50 g Mallinckrodt Silicar CC—4-en kromatografáljuk, az eluálást 5%, 772%, 10%, 15%, 25% etilacetátot tartalmazó etilacetát-Skelly B elegygyel végezzük. A 9.—12. frakció 303 mg 6-exo-(r-cisz-heptil)-2a-(6"-karbohexil-biciklo[3.1.0.]ihexán-3-oint (XXIV. képlet) tartalmaz; v = 2500—3500 (COOH), 1745, 1720, 1040, 845, 725 cm-1. A fentiekkel megegyező módon 440 mg 6-exo-(l'-cisz-heptenil)-2)i?-(6"-karboimetoxihexil)-biciklö[3.1.0]hexan-3-ont nátriumbórhidriddel redukálunk, elszappanosítunk és visszaoxidálunk. A nyers terméket a fenti módon kromatografálva 274 mg tiszta 6-exo-(l'-cisz-heptenil)-2a-(6"-karboxihexil)-biciklo [3.1.0] hexari-3-ont (XXIV. képlet) kapunk a 12—14. frakcióból, ennek NMR-és IR-^spektruma a fenti képletnek megfelelő. A 15. példa szerinti eljárást követjük, de 6--endo-(l'-cisz-heptenil)-2a-(6"j

karbometoxihexi-biciklo[3.1.0.]hexan-3-onból indulunk ki, és így 6-enido-(l'-cisz-hepteinil)-2a-(6"^karboxihexil)-biciklo[3.1.0.]hexan-3-ont, illetve 6-endo-(l'-cisz-heptenil)-2/?-(6"-kärbometoxihexil)-biciklo -heptefm^2/?-(6"-lkarbo!metoxmexü)-bicíkl)a[3.1.0]hexan-3-«nból kiindulva 6-endo-(l'-cisz-hepte-!nü-2^-(6''-'ka*boxiihexil)-ibidlklo![3.1.0]hexain-3--ont kapunk. '' : 16. példa 8-izo-FGFia

és 8-izo-PGFi^. 100 mg 8-izo-PGEi-metilészter 5 ml izopropanollal készült oldatát jégfürdőben lehűtjük és keverjük, majd egyszerre hozzáadunk 50 mg nátriumbórhidridet 1 ml vízben. A bórhidrid beadagolása után a keverést 2,5 órán át folytatjuk, eközben a jótyfürdő megolvad. Ekkor a reákcióélegv egy részének vékonyréteg-kromatográfiás analízise (szilikagélen, előhívás három ízben etilácetáttal) azt mutatja, hogy a kiindulási anyag lényegében véve átalakult. Ezután acetólrt adunk áz elegyhez és azt 15 percig keverjük, majd híg vizes ecetsavval semlegesítjük és csökkentett nyomáson betömériyítjük, amíg az izopropanol legnagyobb részét eltávolítjuk. A maradék elegyet etilacetáttal extrahaljuk, az etilacetátos kivonatot nátríumszttlf át felett szárítjuk és csökkentett nvomásori bepároljuk. így csaknem színtelen maradékot íkapurik. A maradékot feloldjuk 40% etilaoetátot1

tartalmazó :ciklohéxánban és 10 g Szilikagélen kromatografáljuk, aluálásfa 10 ml-es részletekben az alábbi oldószereket használjuk : Frakciók Oldószer 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Eluált anyag súlya mg-ban 1— 5. 40% etilacetát— 60% ciklohexán 6—10. 66% etilacetát— 34% ciklohexán 11. 100% etilaoetát 12. 100% etilaoetát 13. 100% etilacetát 14. 100% etilaoetát 15. 100% etilacetát 16. 5% metanol—95% 17. 5% metanol—95% 18. 5% metanol—95% 19. 5% metanol—95% 20. 5% metanol—95% .. 21. 5% metanol—95% 22. 5% metanol—95% 2 1 0 4 42 etilaoetát 38 (kristályos) etilaoetát 12 etilacetát etilacetát etilacetát etilacetát etilacetát 7 4 2 1 0 A 15., 18., 19. és 20. frakciót egyesítjük és a fenti módon ismét kromatografáljuk. Az első és a második kromatografálásból származó megjegyező frakciókat egyesítjük és így összesen 61 mg részben kristályos anyagot kapunk (a két tennék közül a polárosabb), továbbá 13 mg anyagkeveréket, amely vékonyréteg-kromatoCTáfiás analízis szerint főleg a polárosabb termék, valamint 15 mg kevésbé poláros terméket, ámi 8-izö-PGFia. A polárosabb frakciót (8-izo-PG) éter és Skellysolve B (hexán-izomerek elegye) oldószerelegyből kristályosítjuk, így 8 mg 8-izo-PGFia-t kapunk viaszszerű kristályok formájába o. p. 60—61°. " 17. példa-: A 6-exo-(cisz-r-heptenil)-2ű-(6"-i

karbometoxihexil)-bioikloi[3.1.0]hexan-3-<mnak és 2/J-izoimerjének izomerizálása. 1,2 g 6-exa-(císz-r-hep:teml)-2a-(6"-karbometoxihexil)-biciklo[3.1.0]hexan-3-ont feloldunk 100 nil száraz dimetoxietánban. 400 mg kálium-terc.-buto'xidot adunk hozzá, és az elegyét 25°-on nitrogén alatt tartjuk egy óra hosszát. Ezután a kálium-terc. butoxid semlegesítésére elegendő mennyiségű 3 n sósavat adunk hozzá. Az elegyet 500 ml vízzel hígítjuk, majd három ízben, alkalmanként 100—100 ml-es részletekben, etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos kivonatorkat; szárítjuk és bepároljük; így maradékhoz jutunk, amelyet szilikagélen kromatografáljuk (eluálás 5% etilacetátot tartalmazó, Skellysolve B-vel). Az eluáturn bepárlása után 380 mg kiindulási anyagot (a), továbbá 700 mg megfelelő ./?-izomert kapunk. 22