160813. lajstromszámú szabadalom • Eljárás PGA-típusú prosztaglandin-analógok előállítására
41 4,0 liter 750/0 EtOAc SBB-ben | 0,5 liter 100% EtOAc : j 5,0 liter 100% EtOAc Az 1. jelű glikol a kevésbé poláros eritro éa a kevésbé poláros treo alakok elegye, a 2. jelű glikol a polárosabb treo alak és a 3. jelű glikol a polárosabb eritro alak. A 12. példa szerinti eljárást követjük, de 6--exo-(r,2'-oxidoheptanil)-2a-(6"-karbometoxihexil)-biciklo[3.1.0]-hexan-3-onból (XXV. képlet, a-konfigurációjú oldallánc) indulunk ki, és így a fentiekben leírt p'-oldalláncú glikoloknak megfelelő XXVI. képletű Jl^oldaBáncú glikolökat kapjuk. 13. példa 8-izo-PGEi, PGEi-bői előállítva. 1,00 g PGEi és 5 g káliumacetát 100 ml 95%-os etanollal készített oldatát nitrogén alatt 6 napig állni hagyjuk szobahőmérsékleten, majd csökkentett nyomáson térfogatának körülbelül harmadára bepároljuk. A betöményített elegyet ?§ ml hideg vízzel hígítjuk és híg sósavat adunk hozzá, amíg az elegy pH-ja 3 lesz. A megsavanyított elegyet kétszer etilacetáttal extraháljuk, majd nátriumkloriddal telítjük és még egyszer etilacetáttal extraháljuk. Az; etilacetátos kivonatokat egyesítjük, telített vizes nátriaraklorid-oiáattal Mossuk, nátriumszulfát felett szárítják és esökkentett nyomáson bepároljuk, majcí nitra*génáramban szárítjuk az ecetsavnak a maradékból történő eltávolítására. A vékouyréteg-kwm®tográfiás analízis azt mutatja, hogy a maradék PGEi, 8-izo PGEi és PGA! elegyéből áll. E maradéknak aceton-SkeHysolve B elegyből végzett kristályosítása 0,43 g kristályos PGEj-et eredményez, amely vékonyréteg-kromatográfiás ana-Más szerint tiszta. A kristályosítási anyalúgokat 5# g szilikagélm (CC—4) kromatografáJjuk, a kromatogramm , előhívását etilaeetát-ciklohexán elegyekkel végezzük az alábbiak szerint, mimellett 50 ml-es frakciókat gyűjtünk: í.—10. frakció, 40% etilacetát—60% ciklohexán 11.—20. frakció, 50% etilacetát—50%; ciklohexán 21.—25. frakció, 60% etilacetát—40% ciklohexán 26.—30. frakció, 100% etilacetát. A frakciókat bepároljuk és a maradékokat vékonyréteg-kromatográfiával (szilíkagéten, az «lehívás Bush A—IX rendszerrel) analizáljuk. Á 23.-25. frakció (55 mg) 8-izo-PGEi-boI áll és aceton-Skellysolve B elegyéből végzett kristályosítással 46 mg 72—75°-on olvadó 8-izo PGEi-et nyerünk. Az 5.—9. frakció (393 mg) vékonyrétegkromatográfiás analízis szerint PGAi-nek bizonyul. 42 0,75 g 2. jeM gükol % 100% EfcÓAc = 0,23 0.62 g 3. jelű glikol R/ 100% EtOAc =0,19 14. példa 10 PGEt, 8-izo-PGEi-bŐI előállítva. 100 mg 8-izo-PGEi-nek 50 ml 95%-os etanollal készült oldatához hozzáadunk 2,2 g káliumacetátot. A káliumacetát feloldódása után az elegyet 15 szobahőmérsékleten nitrogén alatt 92 óráig állni hagyjuk, ami után csökkentett nyomáson bepároljuk. Az így kapott maradékhoz vizet, majd 1 n sósavat adunk, amíg az elegy pH-ja kb. 3 lesz, majd az elegyet etüacetáttal extraháljuk. Az etil-20 aoetátos kivonatot vízzel, majd telített vizes nátrramklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Így halványsárga maradékot kapunk, amely vékonyréteg kromatográfiás analízis szerint 25 PGEj-ből áll. Ez a maradékot etilacetát-Skellysolve B elegyből kétszer kristályosítjuk; a második kristályosításból 57 mg PGEi-et kapunk, melynek olvadáspontja 112—114°. A két kristályosítás anyalúgjait egyesítjük és csökkentett 30 nyomáson bepároljuk. A maradékát etanolban levő kálitímacetáttal kezeljük és az előbbiekben leírt módon feldolgozzuk, így további 12 mg kristályos PGEj-et kapunk, 35 15. példa 6-Exo-(r-cisz-heptanil)-2a-(6"-karfooxihexil)-bicikIo]3.1.0]hexán-3-on (XXIV. képlet). 40 440 mg 6-exo (cisz-l'-heptenil)-2a-(6"-karbometoxihexil)-biciklo[3.1.0]hexan-3-on oldatát 48 ml izopropilalkoholban jégfürdővel lehűtjük. Keverés közben hozzáadunk 480 mg nátriumbórhidridet 4,8 ml vízben oldva. Az elegyet 2 % óra 45 hossizat keverjük, miközben a jég fokozatosan megolvad és a hőmérséklet felemelkedik a szobahőmérsékletre. Ezután hozzáadunk 2 ml aeetont és ezt követően 2,4 ml ecetsavat 24 ml vízben. A szerves oldószert vákuumban eltávolít-50 jak és a maradékot etilacetáttal extraháljuk. A kivonatot nátríuttóidrogéakarboMiát-oldattal, majd telített nätriumklorid-oldattal mossuk, rtátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk, A 3--alkoholok nyers elegyét 16 ml metanolban old-55 juk és 8 mil n nátriumhidroxid-oldatot adunk hozzá. Az elegyet két órán át nitrogén alatt 25°on keverjük, majd a tiszta oldatot 5 ml víz és 12 ml 1 n sósav hozzáadásával megsavanyítjuk. A metanolt vákuumban eltávolítjuk és a terméket 60 etilacetáttal extraháljuk. A. kivonatokat vízzel, majd telített nátriumkloTid-oMáttal mossuk, nátriumszulfáttal szárítjuk és bepároljuk, Á maradék MMR-spektruiaa megegyező a 6-exo-(r-hepte^mí)-2ö-(9"-karboxíh€«il)-bicifelb|3! . 1 Jf-hexan-65 -3-oléval. 'II
