160813. lajstromszámú szabadalom • Eljárás PGA-típusú prosztaglandin-analógok előállítására
39 160813 40 klóretilészterek R/ értékei hasonlók, de kissé nagyobbak, mint a fenti megfelelő metilésztereké. A fenti XXVI. képletű kevésbé poláros glikol (/^-konfigurációjú oldallánc, R7= —CH2CCI3) 667 mg-nyi mennyiségéhez hozzáadunk 16,5 ml piridint, majd 0°-on 1,67 ml metánszulfonilkloridot. Az elegyet 0°-on 10 percig keverjük és a keverést a hűtőfürdőt eltávolítva még 1 % óra hosszat folytatjuk. Az elegyet ezután ismét 0°-ra hűtjük, 15 ml vizet adunk hozzá és etilacetáttal extraháljuk. A kivonatot néhányszor híg hideg sósavval és vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A nyers biszmezilátot egy éjjelen át 25°-on nitrogén alatt 53 ml acetonban és 26 ml vízben keverjük. Ezután vákuumban betöményítjük, etilacetáttal extraháljük, a kivonatot mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 75 g szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást növekvő mennyiségben etilacetátot tartalmazó Skellysolve B-vel végezzük. Két erős csúcs után (276 mg és 103 mg), ami át nem rendeződött glikolmonomezilát, 34 mg 8-izo-prosztaglandin Ei-triklóretilésztert elüálunk, melynek két olefines protonja van 5,0 Ö és 6,0 á között (Hi3 5,28 <5-nál,• J=15 és 9,5 cps, H41 5,7 (5-jnál, J=15 és 7 cps); a triklóretil csoport két protont mutat szingulettként 4,8 <5-nál, és a két karbolinos protont multiplettként észleljük 3,9—4,5 <5 között. Ezt követi azután 12 mg prostaglandin Ei-triklóretilészter, melynek NMR-spektruma az előbbivel azonos. A 34 mg 8-izo-prosztaglandin Ei-triklóretilésztert feloldjuk 1 ml 90%-os ecetsavban és 2 órán át 100 mg cinkporral keverjük. Ezután etilaeetáttal hígítjuk, néhányszor vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 5 g Silicar-CC4 (Mallinckrodt) savval mosott szilikagélen kromatografáljuk és 50—lOO'tyo-'OS etilacetát-Skellysolve B eleggyel eluáljuk. A vékonyrétegkromatográfiás mozgékonyságban (A—IX. rendszerben) 8-izo-prosztaglandin Ei-nek megfelelő frakciókat (15 mg) egyesítjük és etilacetát-Skellyolve B elegyből kristályosítjuk; o. p. 101— 102°. Ez az anyag optikai forgatást 475 és 230 m^ között nem mutat, NMR- és tömegspektruma a „természetes" izomerével azonos. Analízis a C20H34O5 képlet alapján: Számított: C=67,76%; H=9,67%; Talált: C= 67,56%; H=9.60%. 11. példa d,l-Prasztaglandm-Aj- és d,l-Prosztaglandin Bi-métilészter. 2,5 liter 25% EtOAc SBB-ben ^ 1,5 liter 50% EtOAc SBB-ben / 3,5 liter 50% EtOAc SBB-ben | 1,0 liter 75% EtOAc SBB-ben \ A XXVI. képletű kevésbé poláros eritro és treo glikol (a-konfigurációjú oldallánc, R7=CH3) elegyéből 150 mg-ot 4 ml piridinben 0,4 ml metánszulfonilkloriddal kezelünk 0°-on, majd két óra leforgása alatt hagyjuk az anyagot szobahőmérsékletre felmelegedni. Ezután jeget adunk hozzá, a terméket etilacetáttal extraháljuk, a kivonatot híg hideg sósavval és nátriumhidrogénkarbonáttal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A-nyers maradékot feleslegben levő éteres diazometán-oldattal kezeljük és 20 g szilikagélen kromatografáljuk. Növekvő mennyiségben etilacetátot tartalmazó ciklohexánnal végzett eluálással összesen 71 mg (50%-os kitermelés) d,l-PGAi- és djl-PGBt-metilészterből álló elegyet kapunk. A fő csúcs első frakciói tiszta d,l-PGAi-metilészterből (14 mg) állnak, JJ«°H 221 mjx (11.000), a mozgékonysága több vékonyréteg-kromatográfiás rendszerben a természetes anyagéval azonos. A főfrakció anyagának fenn* Tnaradó része 56 mg [lmax 219 (7530); 278 (10.150)], és 65% d,l-PGAi-metilészter és 35% d,l-PGBi-metilészter elegyéből áll. A 11. példa szerinti eljárással, de a kevésbé poláros XXVI. képletű eritro és treo glikol (ß-konfigurációjú oldallánc, R7=sCH3) elegyéből indulva d,l-8-izo-PGAi-metilésztert és d,l-8-izor-PGBi-metilésztert kapunk. 12. példa 30 6-Exo-(l',2'-dihidroxiheptenil)-2 i 8-(6"-karbometoxihexil)-biciklo[3. 1. 9]hexan-3-on (XXVI. képlet, a-konfigurációjú oldallánc, R7—CH3). 4,73 g nyers 6-exo-(l',2'-oxidoheptanil)-2a-(6"-40 (XXV, képlet, /?-konfigurációjú oladllánc, előállítva 5,0 g cisz, transz-olefinből), 95 ml hangyasav és 13,5 ml metilénklorid elegyét szobahőmérsékleten 15 percig állni hagyjuk. Az elegyet ezután csökkentett nyomáson bepároljuk és a ka-45 pott sötét olajat 250 ml metanolban oldjuk. Hozzáadunk 102 ml telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatot, az elegyet nitrogénárammal megtisztítjuk az oxigéntől és szobahőmérsékleten 4,5 órán át keverjük. Az elegyet térfogatá-50 nak negyedére betöményítjük, majd négy ízben metilénkloriddal extraháljuk, az egyesített kivonatokat vízzel ,mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A nyers súly 4,70 g. Az olajos anyagot 500 g szilikagélen az alábbiak szerint kromatografáljuk 55 (SSB=Skellysolve B) 1,78 g, ezt eldobjuk 1,24 g 1. jelű glikol R/ 100% EtOAc = 0,40 20
