160813. lajstromszámú szabadalom • Eljárás PGA-típusú prosztaglandin-analógok előállítására
160813 23 24 pl. diciklohexilkarbodiimid és valamilyen bázis mint pl. piridin jelenlétében reagáltatjuk. A kívánt halogénetilésztert rendes körülmények között kb. 25 C°-on végzett néhány órai reakcióval megkapjuk a fenti reakcióelegyből, előnyös módon ahhoz valamilyen inert hígítószert, így pl. diklórmetánt hozzátéve. Az észterezési reakcióhoz szükséges XXVI. általános 'képletű glikolsavakat a XXIV. általános képletű olefinsavak hidroxilezésével állítjuk elő, ahogy azt az előbbiekben más XXIV.—•XXVI. átalakításokra nézve már leírtuk. Azokat a XIV. általános képletű olefineket, melyekben R7/?-hélyzietben 3-klóratommal, 2 vagy 3 brómatommal, illetve. 1, 2 vagy 3 jódatommal helyettesített etilgyök, a megfelelő halogénetanollal, pl. tfiklóretanollal (CCI3CH2QH) végzett észterezéssel állítjuk elő, úgy ahogy azt a fentiekben a XXVI. általános képletű (R7 = H) glikolsavak észterezésére leírtuk. A szükséges XXIV. általános képletű olefinsavakat (R7=hidrogénatom) a megfelelő észterek elszappanosításával vagy hidrolizálásával állítjuk elő. Ez a reakció azonban nehezen valósítható meg az oc-izomernek a /J-izomerré vagy a ß-izomernek ct-izomerré történő részleges izomerizációja nélkül. Ezért előnyösen a XXIV. általános képletű olefinészter gyűrűbeli karbonilcsoportját nátriumbórhidriddel hidroxilgyöikké redukáljuk, majd ezt az észtert elszappanosítjuk. Ez az utóbbi reakció könnyen és izomerizáció nélkül végbemegy. Ezután a kapott szabad karboxil-gyökkel rendelkező hidroxiolefint visszaoxidáljuk XXIV. általános képletű (R7 most hidrogénatomot jelent) ketoolefinné. Ehhez az utóbbi oxidációhoz olyan reagenst kell használni, amelyik nem változtatja meg a —CR4=CR 2 R3 gyököt a XXIV. általános képletű vegyületekben. Erre az oxidációra a Jones-reagens alkalmas [lásd: J. Chem. Soc. (London) 39 (1946)]. Ezt a három reakciót, nevezetesen a nátriumbórhidrides redukciót, az elszappanosítási és az oxidációt olyan módszerekkel végezzük, amelyek a szakértők által általánosan ismertek. Jóllehet ezt a második reakcióutat a VII. és IX. általános képletű szabad savak előállítására exo-vegyületekre nézve mutattuk be az A reakcióábrán, a módszer ugyanúgy alkalmazható, ugyanazokkal az eljárási lépésekkel és technikai fogásokkal, a fentiekben már megemlített megfelelő endo-sorozatbeli vegyületek esetén is. Egy harmadik eljárásmód értelmében a VII. általános képletű szabad savakhoz a XXX. általános képletű ketálokból kiindulva jutunk, ebben a képletben R2, R 3 , R 4 és C n H 2 „ jelentése az előbbiekben megadott, R8 hidrogénatom, 1—8 szénatomos alkilgyök, 3—10 szénatomos cikloalkilgyök, 7—12 szénatomos aralkilgyök, fenilgyök, vagy 1—3 klóratommal vagy 1—4 szénatomos alkilgyökkel helyettesített fenilgyök;, a két R12 helyettesítő mindegyike 1—6 szénatomos alkilgyök. vagy összekapcsolódva 2—6 szénatomos 1,2-^úkilén- vagy 1,3-alkiléngyök; a ~ jel azt jelenti, hogy a —C2H2,,—COOR8 gyök kapcsolódása a gyűrűhöz a- vagy /J-konfigurációja, és a —CR4— =CR2 R3 gyök tekintetében a konfiguráció exo 5 vagy endo lehet. Amennyiben mind a két R12 helyettesítő alkilgyök, úgy ezeket a ketálokat úgy állítjuk elő, hogy a XXIV. általános képletű ketoolefineket (R7 = Rs a fenti meghatározás szerint), melyekben a konfiguráció a —CR4=CR2 10 R3 gyök tekintetében exo vagy endo, egy HC(ORi2)3 általános képletű ortohangyasavészterrel reagáltatjuk, melyben R12 az előbbiekben megadott jelentésű. Ha az R12 helyettesítők öszszekapcsolódva 1,2-alkilén- vagy 1,3-alkilénlán-15 cot képviselnek, ugyanilyen XXIV. általános képletű ketoolefint, melyben R7 helyébe R8 lép, reagáltatunk valamely 2—6 szénatomos 1,2-glikollal vagy 1,3-glikollal, vaalmilyen erős sav, különösen szulfonsav, mint pl. p-toluolszulfonsav „0 jelenlétében. A 2—6 szénatomos 1,2-alkiléngyökökre példák: —CH2 —CH 2 —, — CH 2 —CH(CH 3 )— ~CH(CH3 )—CH(CH 3 )—, —C(CH 3 ) 2 —CH 2 —, —C(CH3 ) 2 —C(CH 3 ) 2 — és —CH 2 —CH(CH 2 CH 3 ).— A 3—6 szénatomos 1,3-alkiléngyökök példái: —CH2 —CH 2 —CH 2 —, —CH 2 —CH(CH 3 )—CH 2 —, —CH(CH3 )—CH 2 —CH 2 —, —CH(CH 3 )— —CH(CH3 )—CH 2 — és _CH 2 —C(CH 3 )2—CH 2 . Az 1,2-glikolok és az 1,3-glikolok példái: megfelelnek a fenti 1,2-alkilén- és 1,3 alkiléngyökökre megadotj; példáknak, ha a szabad vegyértéket hidroxilgyökök kötik le. Ez a két eljárás egyébként szakmabeliek számára általánosságban ismert. Visszatérve mármost az A-reakcióábrához a XXX. általános képletű ketálokat a XXV. általános képletű epoxidoknak, a XXVI. általános képletű glikoloknak és a XXVII. általános képletű bisz-szulfonsavésztereknek megfelelő ketálokon keresztül a VII. általános képletnek megfelelő kietállá vagyis valamely XXXI általános képletű vegyületté alakítjuk át, ahol R2, R3, R4, Rg, R12, CnH 2 n és a ~ jel jelentése az előbbiekben megadott. Ezeket az átalakításokat úgy valósítjuk meg, ahogyan azt a fentiekben a XIV.—•XXV., XXIV. XXVI., XXV. • —-XXVI., XXVI. • XXVII. és XXVII.. • •Vn. reakciókkal kapcsolatban leírtunk, kivéve hogy a XXVI. általános képletű szabad glifcolsav-ketált észterezzük a XXVII. általános képletű bisz-szulfonsavészter-ketállá való átala-50 kítás előtt; kivéve továbbá, hogy a különböző XXIV., XXV., XXVI. és XXVII. általános képletnek megfelelő ketálok mind exo vagy endo kionfigurációjúak és nem kizárólag exo- konfigurációjúak, mint ahogy az az A neakcióábrán 59 szerepel. A XXXI. általános képletű ketálokat ezután ismert eljárásokkal elszappanosítjuk a szabad savakká (Rg = hidrogénatom), majd egy savval, 60 például oxálsawal olyan VII. általános képletű végtermékké hidrolizáljuk, ahol R7 hidrogénatom (A reakcióábra). Ezek a ketát-reakciók felhasználhatók az olyan 35 VII. általános képletű vegyületek előállítására, 30 35 40 45 > 7
