160813. lajstromszámú szabadalom • Eljárás PGA-típusú prosztaglandin-analógok előállítására
25 melyekben Rí'hidrogén, és a — C„H2«—COORi gyök akár a-konfigurációval akár ^-konfigurációval kapcsolódik. Amennyiben R3 és R4 hidrogénatom, Cn H2n hexametiléngyök és a —(CH2>6— —-COORi gyök kapcsolódása a-kp-nfigurációval történik, úgy PGEi-et (R és S) állítunk elő. Ha R3 és R4 hidrogénatom, C„H2n hexametiléngyök és a —(CH2)o—COORi gyök kapcsolódása ^-konfigurációjú, akkor 8-izo-PGEi-et CR és S) állítunk elő. Az említett 702.477 számú belga szabadalomban leírt és a XXIV. általános képletű olefinek (A reakcióábra) előállítására szolgáló eljárások rendesen az a- és /?-izomerek elegyét eredményezik a —CnH 2n —COOR7 gyökre nézve. Ahogyan azt a fentiekben leírtuk, ez a kétféle izomer a VII'. általános képletű PGEi-típusú vegyületekhez {a) és a 8-izo-PGEi típusú vegyületekhez (/?) vezet. Ha ezen típusok közül az egyik vagy a másik kívánatos, úgy két módszer áll rendelkezésre a VIF. általános képletű végtermék előnybén részesített izomerjének előállítására. •; Az egyik ilyen módszer a VII'. általános képletű végtermék — melyben R7 az előbbi jelentésű, vagy hidrogénatom — izomerizációját foglalja magába. Vagy a VII'. általános képletű vegyület a-izomerjét, vagy a VII'. általános képletű vegyület /?-izomerjét valamilyen folyékony inért hígítószerben 0—80 C° közötti hőmérsékrleten tartjuk olyan bázis jelenlétében, melyre jellemző, hogy vizes oldatának pH-ja 10 alatti, amíg az izomer lényeges mennyiségben a másik izomerré, vagyis az a-izomer /^-izomerré illetve a ^-izomer cc-izomerré izomerizálódik. Alkalmas bázisok erre a célra a karbonsavak alkálifémsói, különösen a 2—4 szénatomos alkánsavak sói, mint pl. a nátriumacetát. Az alkalmas folyékony inert hígítószerek példái az 1—4 szénatomos alkanolok, például az etanol. Ez a reakció kb. 25 C° hőmérsékleten kb. 1—20 napot vesz igénybe, és nyilvánvalóan egyensúlyi reakcióról van szó. A PGEi és a 8-izo-PGEi esetében az egyensúly 9 rész PGEi-et és 1 rész 8-izo-PGEj-et eredményez. A két izomer (a és ß) elegyét ismert eljárásokkal különítjük el a reakcióeJegyből, majd a két izomert magát választjuk el egymástól ismert módszerekkel, pl. kromatográfiával, átkristályosítással vagy ezek kombinációjával. A kevésbé előnyös izomert azután hasonló izomerizációnak vetjük alá, hogy az előnyösebb izomerből többet állítsunk elő. Ilymódon megismételt izomerizáeiós és elválasztási műveletekkel lényegében véve az összes kevésbé előnyös VII'. általános képletű izomert átalakítjuk az előnyösebb izomerré. A második módszer a VII'. általános képletű végtermék inkább kívánt izomerjének előnyös előállítására a XXIV. általános kéoletű olefinből (A reakcióábra) indul ki. A XXIV. általános képletű olefin a- vagy jg-izomerjét átalakítjuk az izomerek elegyévé olymódon, hogy az egyik vagy a másik izomert (a vasy ß) egy inert szerves oldószerben 0 C°—100 C° közötti hőmérsék-26 le'ten tartjuk valamilyen bázis jelenlétében, amíg a kiindulási izomer lényeges mennyiségben a másik izomerré izomerizálódik. Alkalmas bázisok ehhez az izomerizációhoz az alkálifém-ami-5 dok, az alkálifém-álkoxidok, az alkálifém-hidridek és a triarilmetil-alkálifémek. Különösen előnyösek a 4—8 szénatomos alkálifém-terc.-alkoxidok, pl. a kálium-tere.-butoxid. Ez a reakció kb; 25 C° hőmérsékletnél gyorsan (1 perc — néhány 10 óra alatt) végbemegy. Nyilvánvalóan a két izomer egyensúlyi elegye képződik bármelyik izomerből kiindulva. Az olyan XXIV. általános képletű olefin esetén, melyben R2 pentilgyök, R3 és R4 hidrogénatom, R7 metilgyök és Cn H2n 1S hexametiléngyök, az egyensúlyi elegy körülbelül egyharmadrész a-izomert és kétharmadrész ß~ izomert tartalmaz. A XXIV. általános képletű olefin így kapott egyensúlyi elegyébol az izomer* elegyet (beleértve R7 =? hidrogénatom esetét is) 20 ismert módon elkülönítjük, majd' magát a két izomert ismert eljárásokkal, pl. kromatografálással elválasztjuk egymástól. A kevésbé kívánt XXIV. általános képletű izomert azután ugyanilyen izomerizációs eljárásnak vetjük alá, hogy »g többét állítsunk elő áz előnyösebb izomerből. Ilyen módon, vagyis megismételt izomerizációs és elválasztási műveletekkel, a XXIV. általános képletű olefin kevésbé előnyös izomerjét lényegéberi véve teljesen átalakítjuk az előnyösebb izomerré. A jelen találmány szerinti új eljárásokkal előállított, sav formájában levő VII., VIII. és IX. általános képletű végtermékeket, a X.—XXIII. általános képletű új végtermékeket is beleértve, a szükséges mennyiségű szervetlen vagy szerves bázisokkal — ezek példáit a kationoknak és az anionoknak megfelelően az előbbiekben már lel-' soroltuk —• történő semlegesítés útján alakítjuk át gyógyszerészeti szempontból elfogadható sókká. Ezeket a reakciókat számos, jól ismert módszert alkalmazva valósítjuk meg; ezeket szervetlen sók, pl. fémsók és ammóniumsók, aminsavaddíciós. sók és kvaterner ammóniumsók előállítására általánosan használják. Az eljárást 45 részben az előállítani kívánt só oldhatósági tulajdonságaitól függően választjuk meg. Szervetlen sók esetén rendesen megfelel, ha a VII., VIII. vagy IX. általános képletű savat feloldjuk vízben, amely a kívánt szervetlen sónak megfelelő 50 hidroxid, karbonát vagy hidrogénkarbonát sztöchiometrikus mennyiségét tartalmazza. Így például a nátriumhidroxid, a nátriumkarbonát vagy a nátriumhidrogénkarbonát ilyen alkalmazása a prosztánsav-származék nátriumsójénak oldatát 55 eredményezi. A víz elpárologtatásával, vagy viszel elegyedő mérsékeüen poláros oldószert, pl. rövidszénláncú alkanolt vagy rövidszénláncú alkanont hozzáadva szilárd szervetlen sót kapunk, amennyiben ez a fonna kívánatos. 90 Amin-só előállítása céljából a VII., VIII. vagy IX. általános képletű savakat valamilyen mérsékelten vagy kissé poláros alkalmas oldószerben gg feloldjuk. Az előbbiekre példa áz etanol, az acen
