160813. lajstromszámú szabadalom • Eljárás PGA-típusú prosztaglandin-analógok előállítására
3 160813 4 kapcsolódása a gyűrűhöz a- vagy ^-konfigurációjú. Ide tartoznak még az Rí helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sói is. A prosztaglandin F-et és analóg származékait, melyeket a jelen találmány szerinti új eljárásokkal állítjuk elő, a csatolt rajz VIII. általános képlete ábrázolja, ebben Rt, R2, R3, R4 H 2n jelentése a fenti VII. általános képletnél megadott; a ~ jel azt jelenti, hogy a hidroxilgyök és a —C„H2n—COORi csoport a gyűrűhöz a- vagy /?-konfigurációval kapcsolódik, beleértve még az Rí helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sóit. A VIII. általános képlethez tartoznak azok a vegyületek, melyekben a hidroxilgyök és a —CnH2 n —COORi képletű csoport konfigurációja rendre, «,«- «,/?; ß,a és ß,ß. A prosztaglandin A-t és analóg származékait, melyeket a jelen találmány szerinti új eljárásokkal állítunk elő, a csatolt rajz IX. általános képlete ábrázolja. Ebben Rj, R2, R3, R4 és CnH^n jelentése a fenti VII. általános képletnél megadott; a ~ jel azt jelenti, hogy a —CnH-2n—COORi csoport kapcsolódása a gyűrűhöz a- vagy ^-konfigurációjú, beleértve még az Rt helyen hidrogénatomot tartalmazó vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sóit. Ugyancsak a VII., VIII. és IX. általános képletű vegyületekhez tartoznak az olyan izomerek, ahol az oldalláncban levő hidroxilgyök konfigurációja R vagy S és a racém (dl-), valamint a különböző optikailag aktív enantiomer (d- és 1-) formák. A VII. általános képiét akkor ábrázolja a PGEí-et, ha Rt, R 3 és R/, hidrogénatomot, R 2 pentilgyököt képvisel. C„H2 „ hexametiléncsoportot jelent, a hidroxilgyök valamint a —C„H2n — —COORi csoport egyaránt a-fcanfígurációval kapcsolódik a gyűrűhöz és az oldalláncban levő hidroxilgyök konfigurációja S. A VIII. általános képlet akkor ábrázolja a PGFja-t, ha Rí, R3 és R4 hidrogénatomot,. R2 pentilgyököt képvisel, Cn H 2n hexametilcsoportot jelent, a hidroxilgyök valamint a —Cn IÍ2n—COORi csoport egyaránt 'i-konfigurációval kapcsolódik a gyűrűhöz oídalláncban levő hidroxilgyök konfigurációja S. A VItl. általános kénlet akkor ábrázolja a PGFt/?-t, ha R., Rr> és R 4 hidrogénatomot, R 2 pentilgyököt kéovisel. C„H.!„ hexametiléncsoportot jelent, a hidroxilgyök /?-konfígurációval és a —Cn H2„—COORi csoport or-könfigurációval kapcsolódik a gyűrűhöz, továbbá az oldalláncban levő hidroxilgyök konfigurációja S. A IX. általános képlet akkor ábrázolja a PGAt-et, ha Rí. Rs és R/. hidrogénatomot, R2 pentilgyoköt képviselj: C„H2nihexametiléncsoportot jelent, a —CnHan—COORf csoport a gyűrűhöz a-konfigurációval kapcsolódik és az oldalláncban levő hidroxilgyök konfigurációja S. Valamennyi VII., VIII. és IX. általános képletű vegyületben a —CH=CR4CR2R30H oldallánc ^-konfigurációval kapcsolódik a gyűrűhöz és a C=C kötés transz, ahogy az a képleteken is lát-5 ható. A VII., VIII. és IX. általános képletekben az 1—-4 szénatomos alkilgyökök metil-, etil-, propilvagy butilgyökök és ezek tehetséges izomerjei. Az 1—8 «zénatomos alkilgyökök pl. az előbb 10 megadottak, továbbá pentil-, hexil-, heptil- és oktil-gyökök és ezek izomerjei lehetnek. A 3— 10 szénatomos cikloalkil-gyökökre— az alkilgyökökkel helyettesítetteket is beleértve — példaképpen az alábbiakat említjük: ciklopropil-, 15 2-metilciklopropil-, 2,2-dimetilciklopropil-, 2.3--dietilciklopropil-, 2-butilciklopropil-, ciklobutil-, 2^metilciklobutil-, 3-propilciklobutil-, 2,3,4-trietilciklobutil-, ciklopentil-, 2,2-dimetilciklopentil-, 3-pentilciklopentil-, 3-terc-butilciklopentil-, 20 ciklohexil-, 4-terc-butilciklohexil-, 3-izopropilciklohexil-, 2,2-dimetilciklohexil-, cikloheptil-, ciklooktil-, ciklononil- és ciklodecil-gyök. A 1— 12 szénatomos aralkil-gyökök példaképpen a következők lehetnek: benzil-, fenetil-, 1-feniletil-, 25 2-fenilpropil-, 4-fenilbutil-, 3-fenilbutil-, 2-(l-naftiletil)- és l~(2-naftilmetil)-gyök. Az 1—3 klóratommal vagy 1—4 szénatomos alkilgyökkel helyettesített fenilgyökre példa a p-klórfenil-, m-klórfenil-, o-klórfenil-, 2,4-diklórfehil-, 2,4,-30 6-triklórfenil-, p-tolil-, m-tolil-, o-tolil-, p-etilfenil-, p-terc-butilfenil-, 2,5-dimetilfenil-, 4-klór-2-metilfenil- és 2,4-diklór-3-metilfenil-gyök. Az 1—8 szénatomos alkilénesoportokra példa-3S ként a következők szolgálnak: metilén-, etilén-, trimetilén-, teírainetilén-, pentametiién-, hexametilén-, heptametílén-, oktametilén-gyök és ezek elágazott szénláncú izomerjei. Az I—3 fluoratommal helyettesített 1—8 szén.. atomos alkil-gyökökre példaképpen soroljuk fel a 2-fluormetil-, 2-fluorbutil-, 3-fIuorbutil-, 4--fluorbutil-, 5-fluorpentil-, 4-fluor-4-metilpentil-, 3-fluorizoheptil-, 8-fluoroktiI-, 3,4-dífluorbutil-, 4,4-difluorpentil-, 5,5-difluorpentil- és 5,5,5-trifluorpentil-gyököt. 45 Az 1—8 szénatomos és 1 vagy 2 fluoratommal helyettesített alkiléngyö'kök pl. a következők lehetnek: —CH2CHF—, -^CH2 CF 2 —, —CH2CH2CHFCH2—, —CH9CH2CH2CF,—, 50 CH 3 - CH2 CH—CH 2 CHF—, —CH2CH2CH2CHFCHF—, —CH2 CH 2 —CH 2 CH 2 CH 2 CHF—, —^CH2 CH 2 CH 2 CH2CH 2 CF 2 —, 55 -CH 2 CH 2 CH 2 CF 2 CH 2 CH 2 CH 2 — és —CH3 CH 2 CH 2 CH2CH2CH2CH 2 CF 2 —. A PGÉi, a PGFia, a PGFiyS és a PGAi, valamint ezek észterei és farmakológiai szempontból elfogadható sói különféle biológiai reakciók kiváltásában igen hatásosak, ennél fogva ezeket a vegyületeket farmakológiai. célokra használják. Lásd például Bergstrom és szerzőtársai közíiS leményét: Pharmacol. Rev. 20, 1 (1968), és az 2
