160810. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-aminoalkilamino- tieno-[3,2-d]pirimidin-származékok előállítására
160810 leges alkilcsopprtot és Hal- .halogénatomot jelent — alakítjuk, majd ezeket a vegyületeket szobahőmérsékletén vagy kissé magasabb hőmérsékleten oldószerben, például etanolban, V általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk. Így olyan II általános képletű vegyületek keletkeznek, amelyek képletében Rí, R2 és R4 a fenti jelentésűek és Z alkilimerkaptocsoportot jelent. Az így előállított II általános képletű vegyületeket kívánt esetben utólag oxidálószerekkel, például klórral vagy káliumpermanganáttal olyan II általános képletű vegyületekké alakíthatjuk, amelyek képletében Z alkilszulfonilcsoportot jelent. Azokat a III általános képletű vegyületeket, amelyek képletében X védőcsoportot, például aeetil-, benzoil- vagy p-toluolszulfonilcsoportot jelent; ,az irodalomból ismert módszerekkel áliíthatjuk elő (lásd Houben—Weyl XI/1. kötet p. 26-tól). A IV általános képletű vegyületeket például a következő módon állíthatjuk elő. Egy IX általános képletű 3-aanino-tiofén-2--*kärbansavat, illetve reakcióképes származékai tiokarbamiddal vagy tiociánsavval reagáltatjuk; a 3-amino-tiafén-karbonsav reakcióképes származékaiként különösen észterei és amidjai jönnek számításba. Ekkor 2-merkapto-4-<hid,roxi-tiena[3,2-djpirimidiinek keletkeznek. Ezeknek a szabad merkaptocsoportját ezután alkilhalogenidekkel alkilezzük. Az így kapott 2-alkilmerkapto-4-hidiroxi-tienio![3,2-d]pirimidineket III képletű diaminioikkal — ebben a képletben R3, X és A a fenti jelentésűek — 2-aminoalkilamino-4-hidroxi-tienoi[3,2-d]p.mmidiaekké alakítjuk, adott esetben az X csoport lehasítása után, majd ezeket például foszforoxihalogenidekkel olyan IV általános képletű kiindulási vegyületekké halogénazzük, amelyek képletében Z' halogénatomot jelent, vagy például difoszforpentaszulfiddal a megfelelő, a 4-helyzetben merkaptoesoporttal szubsztituált IV általános képletű kiindulási vegyületekké alakítjuk/ Egy így keletkezett IV általános képletű kiindulási vegyületet kívánt esetben alkilhalogenidekkel ismert módon alkilezve olyan IV képletű vegyületet kapunk, amelyek képletében Z' alkilmerkaptocsoportot jelent. Ezek a vegyületek könynyen olyan IV általános képletű vegyületekké oxidálhatok, amelyek képletében Z' alkilszulfonilcsoportot jelent. Az oxidációt előnyösen klórral vagy káAumpermanganáttal végezzük. A VI általános képletű kiindulási vegyületeket XIII általános képletű 2-hidroxi-alkilamino-tienoi[3,2-d]pirimidinek — ebben a képlétben Rí, R2, R3, R4 és A a fenti jelentésűek — és egy halogénezőszer, például tionilklorid, reakciójával állítjuk elő. A reakciót iners oldószerben végezzük. A XIII általános képletű vegyületek a 14 70 356 számú német közzétételi iratból ismertek, és az abban leírt módszerek szeriint állíthatók elő. 6 A VII általános képletű vegyületeket R3 í ' H—N—A'—CN XIV általános képletű amino-5 riitrilek —• ebben a képletben R3 a fenti jelentésű, és A' az A képletű csoportot jelenti azzal a különbséggel, hogy egy metilénosoporttal kevesebbet tartalmaz — és II általános képletű vegyületek reakciójával állítjuk elő. 10 A XIV általánas, képletű amainoinitrilek részben az irodalomból ismertek, vagy az irodalomból ismert módszerekkel állíthatók elő. (Houben—Weyl, XI/1 kötet p. 27,2-től). A VIII általános képletű vegyületeket egy 15 XI általános képletű 2,4-diklór-tieno[3,2-d]pirimidin és egy megfelelő dietilamin, majd egy III általános képletű amin reagáltatásával állítjuk elő; abban az esetben, ha X védőcsoportct jelent, azt utólag hidrolízissel lahasítjuk. 20 Az I általános képletű vegyületeknek értékes farmakológiai tulajdonságaik vannak, egy részük a szíverékre hat és/vagy nyugtató hatásúak, különösen pedig a tirosmbociták aggregációját gátolják. 25 A tramhieita aggtegációt gátló hatást K. Breddin módszere [Schweiz. Med. Wschr. 95, 655—660 (1985)] szerint határoztuk meg. Eszerint trombocitában gazdag emberi vérplazmát a hatóanyag hozzáadása után lassan vízfürdőn 30 keverünk. Egy szilikonnal bevont tárgylemezre rétegezzük az így kezelt plazmát, mossuk, rögzítjük és megfestjük. A trombocita aggregáeió fokát mikroszkóppal határozzuk meg. 3» Egy további módszer a trombociták aggregációja gátlásának meghatározására Boraitól és Crosstól [J. Physiol. 170, 397 (1964)] származik. Az aggregációt egészséges kísérleti személyek vérlemezkében dús plazmájából határoztuk meg. 40 A lemezszuszpenzió optikai sűrűségének csökkentését mértük és regisztráltuk fotometriküsan adenozindifoszfát (10~5 mól/liter) hatására. A hatóanyagokat minden esetben az adenozindifoszfát hozzáadása előtt 10 perccel adagoltuk. A 45 trombociták aggregációját továbbá Morris (1. Internationales Symposion über Stoffwechsel und Membranpermeabilität von Erythrozyten und Thrombozyten, Wien 1968, E. Deutsch, E. Gerlach, K. Moser: Georg Thieme-Verlag 50 Stuttgart) módszerével mértük. Emberi vért 30 percig 1 g üveggyönggyel érintkeztettünk. Az érintkeztetés után a vért 1 óra hosszat állni hagytuk, hogy a reverzibilis aggregátumok dezaggregációját lehetővé tegyük. Az üveggyön-55 gyökkel való érintkezés előtt és után mikroszkóp alatt megszámoltuk a lemezkéket a felső, lemezkékben dús plazmafolyadékban. Az említett három vizsgálati módszer alapján 60 például a következő anyagok már kb. 10~ 5 mól/ /liter koncentrációban jó gátló hatást fejtaaek ki. 2-[(5-aminopeiitil)-etil-amino]-4-morfolino-65 -tieno[3,2-d]pirimidin-dihidpo-klorid, 3
