160809. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kardenolid-glikozidok előállítására
13 i6oao9 14 lohexilkarbodiimiddel kondenzáltatva 9,3 g megfelelő «-ketol-foszfono-ecetsavészter nyers terméket kiapunk. Rf-értéke: 0,05 (kovasavgél HF, Merck, Darmstadt; kifejlesztőszer: 4:1 arányú etilacetát-benzol elegy). 5 Az így kapott terméket 1,03 g (9,15 mmól) kálium-terc.-butiláttal kezelve 2,49 g (az elméletinek 30%-a) 22-fluor-digoxin-penta-tetrahidropiranilétert kapunk. Rf-értéke: 0,7 (kovasavgél HF, Merck, Darmstadt; kifejlesztőszer: 4 : !• iO arányú etilacetát-benzol elegy). 17. példa: a) 22-Fluor-digoxin-penta-trimetilszililéter 15 B) Drazsék Előállítás: A hatóanyagot tízszeres mennyiségű tejcukorral alaposan eldörzsöljüik. Ezt a keveréket öszszekeverjük a többi tejcukorral és a burgonyakeményítővel, és 10%-os vizes zselatin oldattal 1,5 mm lyukbőségű szitán át granuláljuk. 40 aC-on való szárítás után a granulátumot ismét átdörzsöljük 1 mm lyukbőségű szitán, és magnéziumsztearáttal keverjük. A keverékből tablettákat sajtolunk. Tablettasúly: 120 mg Bélyeg: 7 mm, lapos osztóvágattal. Az la) példával analóg módon 8 g (7,17 mmól) 3y5_[0-(3,4-D:i-0-trimetilsz: lil-^-D-digitoxozil)_ _(1—4)-0-(3-0-trimetilszilil-^-D-digitoxozil)-(1—4)-0-(3-0-trimetilszilil-^-digÍ!toxozil)]-14/?,21-dihidroxi-5/?-pregnán-20-ont és 2,0 g (9,33 mmól) 2-dietilfoszfono-2-fluor-eeetsavat 2,04 g (9,9 mmól) diciklohexil-karbodiimiddel kondenzáltatva 9,4 g megfelelő a-ketol-foszfono-ecetsav nyersterméket kapunk. Rf-értéke: 0,2 (kovasavgél HF, Merck, Darmstadt; kifejlesztőszer: 4 :1 arányú etilacetát-benzol elegy). A kapott terméket 1,07 g (9,5 mmól) kálium-terc.-butiláttal kezelve, majd kromatografálással kovasavgélen tisztítva 2,59 g (az elméletinek 31%-a) 22-fluor-digoxin-panta-trimetilszililétert kapunk. Rf-értéke: 0,6 (kovasavgél HF, Merck, Darmstadt; kifejlesztőszer: 4:1 arányú etilacetát-benzol elegy). b) 22-Fluor-digoxin 100 ml metanolban oldott 2,36 g 22-fluor-digoxin-penta-trimetilszililéterhez 10 ml 2,0 pH-értékű pufferoldatot (Citrisol, Merck készítmény) adunk, és 60 percig állni hagyjuk. Az oldatot váikuumiban koncentráljuk, etilacetátot adunk hozzá, és nátriumhidrogónkarbonát oldattal, majd vízzel több ízben mossuk. Nátriumszulfáttal magszárítjuk, és szárazra beüároljuik. 1,31 g (az elméletinek 80,5%-a) 22-fluor-digoxint kapunk. Ez a 9b) példában kapott termékkel azonos. Gyógyszerként való felhasználásra a találmány szerinti eljárással készült új vegyületek gyógyszerkészítménnyé dolgozhatók fel. Az egyes adagok hatoanyagtartalma 0.125—2,00 mg. A következőkben megadjuk néhány gyógyszerkészítmény összetételét. A) Tabletták 1 drazséinag tartalma: 2 2-fluor-digi toxin tejcukor 20 kukoricakeményítő polivimlpirrolidon magnéziumsztearát 25 Előállítás: 0,25 mg 32,25 mg 15,00 mg 2,00 mg 0,50 mg 50,00 mg A hatóanyagot tízszeres mennyiségű tejcukorral alaposan eldörzsöljük, a többi tejcukrot és a kukoricakeményítőt hozzákeverjük, és 15%-30 os vizes polivinilpirrolidon oldattal 1 mm lyukbőségű szitán át granuláljuk. A 40 °C-on megszárított tömeget ismét átdörzsöljük ugyanazon a szitán, magnéziumsztearáttal keverjük, majd drazsémagokká sajtoljuk. 3g Magsúly: 50 mg. Bélyeg: 5 mm, homorú. Az így kapott drazsémagokat ismert módon bevonattal látjuk el, amely lényegében cukorból és talkumból áll. A kész drazsékat méh-40 viasszal polírozzuk. Drazsésúly: 85 mg. C) Drazsék 45 1 drazsémag tartalma: 22-butoxi-digoxin 0,125 mg tejcukor 32,375 mg kukoricakeményítő 15,0 mg polivinilpirrolidon 2,0 mg 50 magnéziumsztearát 0,5 mg 50,0 mg Előállítás: g5 A fentebb B) alatt leírt módon járunk el. D) Cseppek tabletta tartalma: 22-metil-digoxil 0,25 mg 100 ml cseppoldat tartalma: tejcukor 85,75 mg 22-metil-digitoXim 0,0125 g burgonyakeményítő 30,00 mg szacharthnátrium 0,3 g zselatin 3,00 mg szorbinsiav 0,1 g magnéziumsztearát 1,00 mg etanol 30,0 g likőreszencia ' 1,0 g 120,00 mg 85 desztillált vízzel kiegészítve 100,0 g-ra 7
