160809. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kardenolid-glikozidok előállítására
160809 11 stadt; kifejlesztőszer: 1 : 1 arányú benzol-etilacetát elegy. b) 22-n-Butil-digoxin Az lb) példával analóg módon 0,65 g (0,62 mmól) 22-n-butil-digoxin-pentaacetátot 50 ml metanolban és 2 ml vízben oldott 0,62 g (3,56 mmól) káliumkarbonátital elszappanosítva 520 mg (az elméletinek 98%-a) 22-n-butil-digoxint kapunk. Kromatografálással kovasavgélen tisztítjuk (20 :1 arányú etilaeetát-etanol rendszer); [>a]20 D = +5,4° (c = 0,5, metanolban); Rf-értéke: 0,55 (kovasavgél HF, Merck, Darmstadt; kifejlesztőszer 87 : 13 arányú etilaeetát-etanol elegy). 13. példa: a) 22-n-Butil-digitoxin-pentaaeetát A la) példával analóg módon 6,95 g (7,65 mmól) 3/HO~(3,4-di-0-acetil-/?-D-digitoxozil)-(1—4)-0-<3-0-acetil-£-D-digitoxozil)-(l—4)-(3-0-acetíl-/?-D-digitoxozil)]-3J i?,14i / S,21-trihidroxi-20-oxo-5i/?-pregnánt és 2,52 g (10 mmól) 2--dietilfoszfono-2-n-butilecetsavat 2,27 g (11 mmól) diciklohexilkarbodiimidet kondenzáltatva 8 g (az elméletinek 91,5%-a) megfelelő ö-ketol-foszfonojecetsavésztert kapunk. Rf-értéke: 0,15 (kovasavgél HF, Merck, Darmstadt; kifejlesztőszer: 4 : 1 arányú etilacetát-benzol elegy) A kapott 8,8 g (7,8 mmól) terméket l,lo g (10,2 mmól) kálium-terc.-butiláttal kezelve 1,1 g (az elméletinek 14,5%-a) 22-n-butil-digitoxin-^pentaaeetátot kapunk. Kromatografálással tisztítjuk (2 : 1 arányú benzol-etilaoetát rendszer); M20 D = +50° (c = 0,7, metanolban); Rf-értéke: 0,40 (kovasavgél HF, Merdk, Darmstadt; kifejlesztőszer 1 :1 arányú etilacetát-benzol elegy). b) 22-n-Butál-digitoxin Az lb) példával analóg módon 0,55 g (0,557 mmól) 22-n-butil-digitoxin-pentaacetátot 50 ml metanolban és 2 ml vízben oldott 0,45 g (2,58 mmól) káliumkarbanáttal elszappanosítva 400 mg (az elméletinek 88%-a) 22-n-butil-digitoxint kapunk. Kromatografálással kovasavgélen tisztítjuk (20 : 1 arányú etilaeetát-etanol rendszer); [Ű:]20 D = +9,2° (c = 0,7, metanolban); Rf-értéke: 0,60 (kovasavgél HF, Merck, Darmstadt; kifejlesztő&zer: 1 : 1 arányú etdlacetát-benzol elegy). 14. példa: 22-Metil-digitoxin-tetraaeetát 0,2 g (0,25 mmól) 22-metil-digitoxint 20 ml piridin és 20 ml eeetsavanhidrld keverékében 4 napig szobahőmérsékleten állni hagyunk. A 12 10 15 20 25 30 35 40 45 50 reakció befejeztével a képződött tetraacetátot jeges víz hozzáadásával kicsapjuk. A kapott csapadékot feloldjuk etilaoetátban, és egymás után 2—2 ízben 5%r-os nátriumhidrogénkarbonát oldattal és vízzel kirázzuk. Az oldatot nátriumszulfáttal megszárítjuk, és vákuumban szárazra bepároljuk. Kovasavgélen való kromatografálással tisztítjuk. 0,23 g (az elméletinek 95 %-a) 22-metil-digitoxin-tetraacetátot kapunk. Rf-értéke: 0,66 (kovasavgél HF, Merck, Darmstadt; kifejlesztőszer: 4 :1 arányú etilacetátbenzol elegy; [«]20D =+55° (c=l,9, metanolban). 15. példa: a) 22-Fluor-digitoxin-tetra-triklóretilkaíbonát Az la) példával analóg módon 1,8 g (1,118 mmól) 3/K3,4-Di-0-triklóretoxikarbonil-j?-D-digitoxozil)-(l—4)-0-(3-0-triklóretoxikarbonil^-D-digitoxozil)-(l—4)-0-(3-0-triklóretoxikairbonil-/3"HD-digitoxozil)í-14^,21-dihidrioxi-5^-pregnán-20-ont és 0,314 g (1,46 mmól) 2-dietilfoszfono-2-fluor-ecetsavat 0,32 g (1,545 mmól) dici&lohexilkarboddimiddel kondenzáltatva 2,16 g nyers a-ketol-foszfono-ecetsavésztert kapunk. Rf-értéke: 0,65, (kovasavgél HF, Merck, Darmstadt; kifejlesztőszer: etilacetát). ' A kapott terméket 0,166 g (1,47 mmól) kálium-terc.-butiláttal kezelve 0,6 g (az elméletinek 32,5%-a) 22-fluor-digitoxin-tetra-triklóretilkarbonátot kapunk. Rf-értéke: 0,75 (kovasavgél HF, Merck, Darmstadt; kifejlesztőszer: etilacetát). b) 22-Fluor-digitoxin 0.6 g (0,363 mmól) 22-fluor-digitoxin-tetra-triklóretilkarbonátot feloldunk 10 ml jégecetben, és 0,5 g cinkpor jelenlétében 90 percig erősen rázzuk. Ezután leszűrjük, vízzel hígítjuk, és a reakicióelegyet több ízben etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített kivonatokat telített nátriumhidro<2énkarbonát oldattal és vízzel mossuk, és nátriumszulfáttal való szárítás után vákuumban szárazra bepároljuk. Kovasavgélen tisztítva 0,21 g (az elméletinek 75,1%-a) 22--fluor-digitoxint kapunk. Ez azonos a 9b) példában kapott termékkel. 55 16. példa: 22-Fluor-digoxin-penta-tetrahidropiraniléter 60 65 Az laV példával analóg módon 8 g (6,9 mmól) 3J #~[3,4-Di-0-tetrahidropiranü-/MD-digitoxozil)-(1—4)-0-i(3-0-tetrahidropiranil-^-D-digitoxozil)-(1—4VO-(3-0-tetrahidropiranil-/ S-D-digitoxozil)]-12'/?-tetrahidropiiraniloxi-14^,21-dihidroxi-5/?-pregnán-20-ont és 1,92 g (8,96 mmól) fluqrfoszfonqecetsavat 1,96 g (9,53 mmól) dicik-6
