160799. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-klór-1alfa2 alfa, 6 alfa-biszmetilén-3-oxo-4-pre nén-származékok előállítására
3 160799 4 A fenti táblázatból kitűnik, hogy a 2-es számú la,2a;6a,7a-biszmetilén-szteroid lényegesen kisebb adagolásban mutat ovulációgátló hatást, mint az l-es képletű izomer la,2a;6/?,7/?-biszmetilén-szteroid. Értékes farmakológiai tulajdonságaik alapján az új hatóanyagok például fogamzásgátlásra és a nőgyógyászaiban kerülhetnek felhasználásra. A találmány szerinti vegyületeket ismert módon állítjuk elő. A 156 652 számú szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint például valamely megfelelő 4-klór-3-oxo-l,4,6-pregnátrién metilénezése útján kapjuk a találmány szerinti vegyületeket. A metilénezéssel kapott termék 6/?, Iß- és 6a,7a-metilén-vegyület izomerkeverékéből áll, amelyből a 6a,7ot-izomerek a szokásos elválasztási eljárások útján izolálhatok. A szétválasztást például kromatográfiás úton és/vagy frakcionált átkristályosítással végezzük. A találmány ezek szerint az I általános képletű vegyületek valamely II általános képletű 4-klór-3-oxo-l ,4,6-preghatrién-származékok metilénezése útján történő előállítására vonatkozik, ahol R hidrogénatomot vagy valamely acilgyököt jelent, azzal jellemezve, hogy a kapott izomerkeverékből a 6a,7a-izomereket kiválasztjuk és aszerint, hogy az R szubsztituensnek a végtermékben milyen jelentéssel kell rendelkeznie, adott esetben az izomerek szétválasztása előtt vagy után a reakciótermékeket észterezzük, vagy elszappanosítjuk. Az észterezést és az elszappanosítási ismert módszerek szerint hajthatjuk végre. Elsősorban meg kell említeni az észterezésre a savanbidridekkel vagy -kloridokkal valamely sav jelenlétében váló reakciót, vagy a kívánt savval trifluorecetsavanhidrid. jelenlétében történő átalakítást. Az elszappanosítási például alkoholos oldatban bázisokkal hajtjuk végre. ,.- A metilénezés önmagában ismert módon történik. Metilénezőszerekként például dimetilszulfoxónium-metilid és diazometán alkalmasak. Dimetilszulf oxóniummetilidet valamely tiimetilszulfóniumsóból, így például a halogenidből, perklorátból vagy metilszulfátból, valamely protonmentes oldószérbeai, mint dimetilszulf oxid vagy dimetilfonriamid, valamely vízmentes bázissal szabadíthatunk1 fel. Az eljárás kivitelezésénél az így kanható dimetilszulfoxóniummetilidet izolálás nélkül ^Ö1 ^+100 C° hőmérséklettartományban, előnyösen szobahőmérsékleten, a 4-Mór-J. ,4,6-trién-3-ketonnal reagáltatjuk, amikor a reakciókörülmények szerint 6/?,7/?-metilén-6a, ^a-fmetilénvegyületek 70:30—80:20 arányú izomerke'veréke keletkezik. Egy további lehetőség a metilénezésre abban áll, hogy. a telítetlen ketont diazometánnal reagáltatjuk és a; kapott 1, 2 ;6,7-bisz-(diazome,tilén)-vegyületből a nitrogént termikusan vagy katalitikusan lehasítjuk. A termikus lehasítást mintegy 200-^-250 C°-on, előnyösen nagyvákuumban visszük végbe. A katalitikus pirazolinhasítas • savas katalizátorokkal. így fluorbórsavval, bórtrifluoridéteráttal vagy perklórsavval szerves oldószerekben, mint aceton, előnyösen szobahőmérsékleten megy végbe. A pirazolinhasítást ezenkívül még magasforrás-5 pontú bázisokban, mint kinolin vagy anilin, a forrás hőmérsékletén is elvégezhetjük. 1. példa 10 250 g tómetilszulfóniumjodidot keverés és nitrogéngáz bevezetése közben feloldunk 2,5 liter dimetilszulfoxidban. 40 g nátriumhidroxid-por hozzáadása után az oldatot 30 percig keverjük nitrogéngáz bevitele közben, majd 180 g 4-klór-15 -17-hidroxi-l,4,6-pregnatrién-3,20-diont adunk hozzá és 75 percig szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 35 ml jeges vízben, amelyhez 250 ml ecetsavat adunk, elkeverjük, a csapadékot leszívatjuk, vízzel mossuk és szárítjuk. 20 A kapott 185 g nyerstermék 222—228 C°-on olvad. UV: 6j76=11700. A nyerstermék 2:1 arányú metanol-metilénklorid-elegyből való átkristályosítása után 90,9 .„^ g 4-klór-17-hidroxi-la,2ct;6,7-biszmetilén-4-preg"*• nén-3,20-diont kapunk. Op.: 260—265 C°. ÚV: f2 76 = 12 960. Az így kapott anyagból 74 g-ot 740 ml jégecetben szuszpendálunk, 139 ml ecetsavanhidridet és 6,55 g p-toluolszulfonsavat adunk hozzá és 17 órán keresztül nitrogénatmoszférában szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 15 liter jeges vízbe öntjük, a keletkezett csapadékot leszívatjuk, vízzel semlegesre mossuk és megszárítjuk. A kapott nyers 17-acetátot 400 ml etilacetátban szuszpendáljuk, 30 percig visszafolyató hűtő alatt melegítjük, lehűtjük, leszívatjuk, etilacetáttal mossuk és megszárítjuk. Ily módon 73,2 g 4-klór-17-acetoxi-la,2a ; 6,7-biszmetilén-4--pregnén-3,20-diont kapunk. O.p.: 989—272 C°, 40 UV: Í275-12 950;[]o=—19,4° (kloroform). Metilénklorid-diizopropiléter-elegyből való ismételt átkristályosítás után 279—280 C°-on olvadó 4-klór-17-acetoxi-la,2a ;6/?,7/ ő-biszmetilén-4-48 -pregnén-3,20-diont kapunk. Op.: 269—272 C°, UV: £275=12 950; [a ] D — — 19,4° i(kloroform). A betöményített anyalúgból — etilacetátból történő további frakcionált kristályosítás után 50 _ 264—266 C°-on olvadó 4-,klór-17-acetoxi-la,2a 6a,7a-biszmetilén-4-pregnén-3,20-diont kapunk. Kitermielés: 5,9 g. UV: F-2m = 10 400, [a]D = +233° (kloroform). 85 2. példa 2 g 4-klór-17-acetoxi-la,2a;6a,7a-biszmetílén-4--pregnén-3,20-diont 40 ml metanolban és 1 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk, a szuszpenzióhoz hozzáadjuk 1,6 g nátriumhidroxid 5 ml vízzel képezett oldatát és nitrogénatmoszfárában keverjük 17 órán keresztül. A reakcióelegyet 800 tol, 5 ml ecetsavat tartalmazó jeges vízben 65 elkeverjük. A keletkezett csapadékot porcelán-2
