160798. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 14,15béta-epoxi-kardenolidok előállítására
160798 5 6 Sorsz. Hatóanyag : III 3jd-formiloxi-14,15/?-epoxi-4.20(22)-kardadienolid IV 3/9-hidroxi-14,15l ) S-epoxi-4,20(22)-kardadienolid V 3^-acetoxi-14,15/ 6'-epoxi-4.20(22), -fcardadienolid, ••*•• VI 3^-dietilaminoacetoxi-14,15/i-epoxi-4,20(22)-kardadienolid-hidroklorid CS & M CS •%> ön TS OS 'S £ CS O u •03 la s CÖ :3 . . >2 >2 >? VII 3a-hidroxi-14,15Jő-epoxi-5^-kard- >2 --20(22)-enolid A találmány szerint-előállítható új 14,15/J-eppxi-kardenolidok tehát minden esetben kevésbé toxikusak, ugyanakkor . nagyobb. inotrop hatás mellett előnyösen nagy a terápiás szélességük és így a gyógyászati gyakorlatban sokkal kockázatmentesebben alkalmazhatók, mint a természetes kardenolidok. A találmány szerinti új vegyületek tehát a gyógyászlatban előnyösein, alkalmazhatók szívmegbetegedések,; különösen szívelégtelenségek kezelésére. Az új 14,15-epoxi-kardenolidok pl. a megfelelő 14,20(22)-karda-dienolidokból állíthatók elő a 14,15-helyzetű kettőskötésnek az ilyen célra általánosan ismert 'módszerekkel történő epoxidálása útján. A találmány tehát oly eljárás az (I) általános képletű új 14,15/?-epoxi-kardenqlidok — e képletben a C/,.. .C5 kötés egy telitett vagy telítetlen C—C-kötést vagy egy —C5 C5 vagy O —C4—-— C5 csoportot, . ".-•• ö X egy sQ=0 (az egyidejűleg jelenlevő. • 5—H atom alfa- vagy béta-konfigurációjú), v .OR S C( HH (az egyidejűleg jelenlevő 5—H .H atom alfar-ikonfigurációjú) vagy Xx ' / \OR az egyidejűleg jelenlevő 5—H atom béta konfigurációjú Csoportot, R hidrogénatomot, acil-; alkil- vagy adott esetben helyettesített tetrahidropiranil-csoportot képvisel — °> előállítására, amelyet az jellemez, hogy egy megfelelő kiinduló -szteroid J14 < 15 >-iketitŐBkötését önmagában ismert módon epoxidáljuk és — a C4 .. .C5 és X jeleknek a végtermékben kívánt jelentésétől függően — adott esetben egy keto-10 csoportot hidroxilcsopórttá redukálunk vagy a szabad 3-hidroxilcsoportot acilezzük, acetálozzük, éterézzük vagy ketocsoporttá oxidálunk vagy valamely 3-helyzetű észterezett, acetálozott vagy éterezett hidroxilcsoportból a 3-hidroxil-15 csoportot felszabadítjuk és/vagy a 4,5-helyzetű C=C kettőskötést redukáljuk vagy epoxidáljuk. A 14,15/J-epoxidálás előnyös kiviteli módja abból áll, hogy a kiindulóanyag 14,15-helyzetű ketí-20 tőskötésre önmagában ismert módon egy hipohalogénessavat, pl. HOBr-ot addicionálunk és a közvetlenül kapott halogénhidrinből bázisos szerek segítségévei halogérihidrogénsavat, pl. brómhidrogónsavat hasítunk le. 25 A hipogalogénessav addíciója célszerűen oly módon történik,,hogy,a kiindulóanyag 14,15-kettőskötésére önmagában ismert módon oly szereket engedünk hatni, amelyek a reakció folyamári 30 hipohalögénessavat, pl/ hipobrómóssavat szabadítanak fel. Ilyen szerként előnyösen N-halogénacilamidok, pl. N-brömácetamid, vagy pedig. N-hálogén-acilimidek,, pl. N-brómszukcinimid alkalmazhatók. 35 ' '''"'':•'" :' . A közvetlenül kapott halogénhidrinből a 14,15--epoxidgyűrűzárás ugyancsak önmagában ismert módon történik. Az ilyen epoxid-gyűrűzárást előidéző bázisos szerként pl. káliumacetát álkal-40 mázható. Az eljárás előnyös kiviteli alakja abból áll, hogy a halogénhidrint alumíniumoxidön, előnyösen bázisos alumíniumoxidon kroniatögráf áljuk. 45 A 14,15-epoxid-gyűrű létrehozatalát követően adott esetben lefolytatandó további műveletek, mint a 3-ketocsoport redukciója vagy a 3-hidroxilcsoport oxidálása, észterezése, éterezése vagy acetálozása, a 3-aciloxi- illetve 3-alkoxicsoport 50 elszappanosítása illetve éter-hasítása vagy a 4,5--helyzetű C=C kettőskötés redukciója vagy epoxidálása ugyancsak önmagukban ismert és a szakember számára rendelkezésre álló 'módszerekkel hajthatók végre. 55 A jelen találmány keretében az „acetálozás" alatt egy pl. tetrahidropiranil-csopört bevitelén kívül glüfcozid-csoportqk bevitele is értendő. Ha a kívánt végtermékben a 14,15/?-epoxi-cso-50 porton kívül a 4,5-helyzetben is epoxi-csoportot akarunk kialakítani, akkor ez a 14,15-epoxi-csoport kialakításával egyidejűleg vagy ezt követően történhet; a 14,15-helyzetben történő részleges epoxidálás azonban a kiindulóanyag 3-hely-65 zetű X helyettesítőjének jellegétől függ. Ha a ki-3
