160798. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 14,15béta-epoxi-kardenolidok előállítására
7 indulóanyagban X helyén szabad vagy funkcionálisan módosított hidroxilcsoport áll, -akkor az igényelt eljárás körülményei között a 14,15-helyzetű kettőskötéssel egyidejűleg az adott esetben jelenlevő 4,5-helyzetű kettőskötés is epoxidálódi'k. Á 3-helyzetu hidroxilcsoport oxidálása útján nyerhetjük az ilyen termékekből a megfe^ lelő 3-keto-4,5;14,15/?-diepoxi-vegyületeket. Ha olyan termékeket kívánunk előállítani, amelyékben X helyén szabad vagy funkcionálisan módosított hidroxilcsoport, C4.. .C5 helyén pedig C=C kettőskötés áll, akkor kiindulóanyagként oly vegyületeiket alkalmazunk, amelyek 3-keto-A4-csoportot tartalmaznak. A 14,15-helyzetben történő epoxidálás után a 3-ketocsoportot hidroxilcsoporttá redukáljuk. A 3-keto-bisziepoxi-kardenolidok előállítására kiindulhatunk természetesen 3-keto-A4 -szteroidokból is, oly módon, hogy először a 14,15^epoxidálást folytatjuk le a találmány szerinti reakciókörülmények között. A találmány szerinti eljárás gyakorlata kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik. 1. példa. 350 mg 3-oxo-4,14,20(22)-kardatrienolidQt 120 ml peroxidmentes dioxánban oldunk, az oldathoz 300 mg N-brómacetamidat adunk, majd 20 perc alatt a reakciőelegyhez csepegtetjük 0,06 ml 70%-os perklórsav 12 ml vízzel készített oldatát. Az elegyet sötétben 3 óra hosszat keverjük, majd etilacetáttal hígítjuk, biszulfit-oldattal mossuk, majd nátriumhidrokarbonát-oldattal, végül pedig vízzel mossuk a szerves oldószeres oldatot, vízmentes nátriumszuifáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk szárazra, A maradékot kloroformban, bázisos alumíniumoxidon kroroatografáljuk. Etilacetátból történő átkristályosítás után 162 mg 14,15^poxi-3-oxo-4,20(22)-kardadienolidot kapunk, amely 248—250 C°-on olvad. 2. példa. 1,5 g 14,15//-epoxi-3-oxo-4,20(22)-kardadienolidot 140 ml abszolút tetrahidrofuránban oldunk. Az oldathoz keverés közben 2 g lítiumalumínium-tri-terc. butoxihidridet adunk és az elegyet szobahőmérsékleten 20 óra hosszat állni hagy" juk. Ezután a reakcióelegyet bekeverjük ecetsavas jeges vízbe, majd metüénkloriddal kimerítően extrahálunk. A metilénkloridos fázist szárítás után vákuumban bepároljuk szárazra és a maradékot etilacetátból átkristályosítjuk. Ily módon 1,04 g 3j8-hidroxi-14,15^epoxi-4,20(22)kardadienolidot kapunk, amely 198—201 C°-on olvad. 3. példa. 368 mg 14a5/?-epoxi-3-oxo-4,20(22)-kardadienolidot 10 ml dimetilformamidban oldunk. Az 8 oldathoz 1 ml trietilamint és 200 mg 10'%-os palládiumos aktívszenet adunk és 1 millimól hidrogén felvételéig hidrogénezzük. A katalizátort ezután kiszűrjük, a szűrletet vákuumban bepás roljuk, a maradékot széntetrakloridban oldjuk és szilikagélen, növekvő mennyiségű etilacetátot tartalmazó széntetrakloriddal eluálunk. Az első frakciókból 14,15/ ő-epoxi-3-oxo-5a-kard-20(22)-enolidot különíthetünk el; etilacetátból történő 10 átkristályosítás után 100 mg mennyiségben kapjuk ezt a 281—282 C°-on olvadó terméket. A későbbi frakciók tartalmazzák a 14,15jő-epoxi-3-oxo-5/?-kard-20(22)-enolidot; etilacetátból 18 történő átkristályosítás után 205 mg mennyiségben kapjuk ezt a 204,5 — 206 C°-on olvadó izomert. 4. példa. 20 80 mg 14,15^epoxi-3-oxo-5jWkaird-.2'0(22)-einio-lidot 5 ml abszolút tetrahidrofuránban oldunk és 100 mg lítiumalumínium-tri-tere. butoxihidridet adunk az oldathoz. Szobahőmérsékleten 48 óra 25 hosszat állni hagyjuk, majd némi ecetsavas jeges vizet adunk hozzá és metüénkloriddal kimerítően extraháljuk. A szerves oldószeres fázist bepároljuk szárazra és a maradékot szilikagélen kroma tografáljuk. 66 mg nyers 3a-hidroxi-14,15 30 ^-epoxi-5/?-kard-20(22)-enolidot kapunk. Etilaeetátból történő átfcristályosítás után a termék 228,5 — 230,5 C°-on olvad. 35 5. példa. 100 mg 14,15^-eipoxi-3JOXio-5í66-ikard-20(22)'enolidot 40 mii abszolút tetrahidrofuránban oldunk és az oldathoz 150 mg lítiumalumínium-tri-40 -terc. butoxihidridet adunk. Az elegyet 30 óra hosszat hagyjuk szobahőmérsékleten állni, majd ecetsavas jeges vizet adunk hozzá és metilénkloriddal extraháljuk. Az elkülönített szerves oldószeres fázist bepároljuk szárazra. Ily módon etü-4§ acetátból történő átkristályosí tás után 64 mg 3/3--hidroxi-14,15/?-epoxi-5a-kard-20(22)-enolidot kapunk, amely 232,5—234,5 C°-on olvad. 50 6. példa. 5,2 ml abszolút piridinhez 1,78 ml 100%-os hangyasavat és 0,69 ml ecetsavanhidridet adunk, az elegyet szobahőmérsékleten keverjük és eköz-55 ben 250 mg 3^-hidroxi-14,15-/S-epoxi-4,20(22) kardadienolidot adunk hozzá, majd az elegyet szobahőmérsékleten 15 óra hosszat állni hagyjuk. Ezután további 0,69 ml ecetsavanhidridet adunk hozzá és a reakcióelegyet 6 óra hosszat állni hagyjuk, majd beleöntjük jeges vízbe. Az elegyet éterrel extraháljuk, az étexes. fázist elkülönítjük, vízmentes nátriumszuifáton szárítjuk, majd bepároljuk szárazra. A bepárlási maradékot diizopropiléterből átkristályosítjuk. Ily mó-65 don 210 mg 3/?-formiloxi-Í4,15^-epoxi-4,20(22)-4
