160793. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenazon-paracetamol komplex előállítására

3 160793 4 komplex tartalommal, és a szokásos segédanyagokkal, kötőanyagokkal, ízesítőszerekkel stb. A napi adag 500—4000 mg egyetlen vagy 2—4 adagban. Az ecetsavas vonaglási próbában (writhe test) egereken például azt találtuk, hogy az orális ED50 a paracetamol-fenazon komplexre 162 mg/kg, míg a paracetamolra az ED50 > 400 mg/ kg. A komplex esetében a fájdalomcsillapító hatás gyorsabban jelentkezett, és hosszabb ideig tartott. Azonkívül az akut perorális LD50 egéren a komplex esetében 1000 mg/kg volt, a fenazon és paracetamol LD50 értékének középértéke, mutatva, hogy a toxicitás additív. A következő példák szemléltetik a találmányt. 1. példa 18,8 g fenazont összekeverünk 15,1 g paracetamollal, és a keveréket olajfürdőben olvadásig melegítjük (110—112°). A keverék egy részét zománcozott tálba öntjük, és „üveggé" hagyjuk merevedni. A maradékot kihűlésig keverjük. Mindkét szilárd fenazon-paracetamol komplex adagot kristályos porrá törjük. Hozam: 99%. Az üveg olvadáspontja 109—110 C°, a kihűlésig kevert adag olvadáspontja 110—111 C°. 2. példa 188,2 g fenazont feloldunk 100 ml desztillált vízben 50 C°-on. Hozzáadunk 151,16 g paracetamolt, és feloldjuk. Viszkózus oldatot kapunk. Ezt szobahőmérsékletre lehűtve a fenazon-paracetamol komplex kikristályosodik. A kristályos komplexet nagyvákuumban 40 C° alatti hőmérsékleten megszárítjuk. Hozam 98%. Olvadáspontja 109,5—110 C°. Összetétele 42,7 s% paracetamol és 54,7 s% fenazon. 3. példa 37,6 g fenazont szobahőmérsékleten feloldunk 65 ml desztillált vízben. Részletekben keverés közben hozzáadunk 15,1 g paracetamolt. A fenazon-paracetamol komplex kikristályosodik. 30 perc keverés után a kristályokat szűrőre viszszük, és nagy vákuumban 40 C° alatti hőmérsékleten megszárítjuk. Olvadáspontja 108—109,5°. Hozam 40%, mert a fölös fenazon az oldatban marad. 4. példa 18,8 g fenazont és 15,1 g paracetamolt vízfürdőn 75 ml acetonnal forralva feloldunk. A melegítést addig folytatjuk, míg az oldat forrása meglassul. Ezután az oldatot kihűlésig keverve száraz szemcsés port kapunk. Ezt a fenazon-paracetamol komplexet vákuumban megszárítjuk az utolsó aceton nyomok eltávolítására. Hozam 98%. Olvadáspontja 109—110,5 °C. 5. példa 18,8 g fenazont 40 C°-on feloldunk 25,0 ml 95%-os etanolban. Hozzáadunk 15,1 g paraceta-5 molt, és feloldjuk. Az oldatot óraüvegre öntjük, és az alkohol zömét elpárologni hagyjuk. Lehűtve fenazon-paracetamol komplex kristályok válnak ki. A kristályokat szűrőn elkülönítjük, és vákuumban megszárítjuk. Hozam 66%, olvadás-10 pontja 111—112 C°. Paracetamol tartalma 42,4 s%. 6. példa 15 500 g fenazont szobahőmérsékleten keverés közben feloldunk 1 liter desztillált vízben. Részletekben keverés közben 187 g paracetamolt adunk az oldathoz, minden adagot feloldódni hagyva a következő adag hozzáadása előtt. Ami-20 kor a fenazon-paracetamol komplex kikristályosodni kezd, a paracetamol hozzáadását megszakítjuk. A keverést 30 percig folytatjuk, hogy a kiválás teljes legyen. A komplex kristályait Büohner-tölcsérben szűréssel elválasztjuk, és 25 40 C° alatti hőmérsékleten nagyvákuumban megszárítjuk. Ezután a komplexet 3 ízben átkristályosítjuk a lehető legkisebb mennyiségű forró vízből. Az egyes lépések eredménye a következő: 30 kristályosítatlan anyag 108.5—110 C° összetétel: paracetamol 41,6 s% 3§ renazon 56,3 s% első átkristályosítás után 110—111 C° második átkristályosítás után 108—110 CQ harmadik átkristályosítás után 108—109 Ca 4Q Összetétel: paracetamol 46,0 s% fenazon 52,0 s% 7. példa 45 500—500 mg fenazon-paracetamol komplexet tartalmazó 4000 kapszulát készítünk a következő összetevőkből: fenazon-paracetamol komplex 2000 g (készült az 1. példa szerint) keményítőgép (20% szárazanyag) 350 g magnéziumsztearát 30 g 65 A komplexet átszitáljuk egy 1 mm lyukbőségű szitán. Ezután a komplexet megnedvesítjük keményítőpéppel, és átnyoimjuk egy 1 mm lyukbőgű szitán. 50 C°-on 1 óra hosszat fluidizált rétegben szárítjuk, majd átnyomjuk egy 1,2 mm ségű szitán. A maginéziumsztearátot átszitáljuk egy 0,3 mm lyukbőségű szitán, hozzáadjuk a keverékhez, és planétás keverőben összekeverjük. A keveréket zselatinkapszulákba töltjük. Minden kapszula 515 mg keveréket és ab-66 ban 500 mg komplexet tartalmaz. a