160784. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hexahidrobenzindol-származékok előállítására

5 Az l-acetil-6-f ormil-1,2,2a,3,4,5-hexahidrobenzfc, d] indolt például úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő cianovegyületet nátriumhipof oszfittál és Raney-nikkellel jégecet, piridin és víz keverékében hosszabb ideig 10—25 C°-on keverjük. A 5 feldolgozáshoz a katalizátort kiszűrjük, és a szüredéket bepároljuk. A maradékot úgy dolgozzuk fel, hogy vízzel és azzal nem elegyedő iners szerves oldószerrel, például klórozott alkánszénhidrogénnel, mint metilénkloriddal kirázzuk, és az 10 egyesített szerves fázisokat bepároljuü. A nyers formilvegyületet ismert módon, például kromatografálással tisztítjuk. d) A 6-fluor-l,2,2a,3,4,5-hexahidrobenz[c, d] 15 indolt és az l,2,2a,3,4,5-hexahidro-6-jódbenz [c, d] indolt például Sandmeyer' szerint a c) pontban leírt diazóniumsóból állítjuk elő. e) a 6,8-diklór-l,2,2a,3,4,5-hexahidrobenz 20 [c, d] indolt például úgy állítjuk elő, hogy az a) pont szerint előállított l-acetil-6-klór-l,2,2a,3, 4,5-hexahidrobenz[c, d]-indolt magasabb hőmérsékleten iners szerves oldószerben alkalmas katalizátor, például vas(III)klorid jelenlétében 25 klórgáz bevezetésével l-acetil-6,3-diklór-l,2,2a, 3,4,5-hexahidrobenz[c, d]indollá klórozzuk, és azt például ecetsav és tömény sósav elegyében 1—2 órás melegítéssel dezacetilezzük. 30 f) A 6-metiltia-l,2,2a,3,4,5-hexahidrobenz [c, d] indolt például úgy állítjuk elő, hogy a c) alatt leírtak szerint előállított diazóniumsót Sandmeyer szerint metilmerkaptánnal, előnyösen rézbronz jelenlétében kb. 0 C°-on 1-acetil- 35 -6-metiltio-l,2,2a,3,4,5-hexahidrobenz[c. d]indollá alakítjuk, és ezt alkalikus hidrolízissel dezacetilezzük, például oly módon, hogy vizes etanolos nátriumhidroxid oldattal kb. 30 percig főzzük. 40 g) A 8-metil-l,2,2a,3,4,5-hexahidrobenz[c, d] -indolt például 7-metilgraminból állítjuk elő úgy, hogy a 7-metilgramint kvaternerezzük, például metil jodiddal, a kvaternerezett vegyületet erős bázis, például nátriumhidroxid jelenlé- 45 tében iners szerves oldószerben, magasabb hőmérsékleten, előnyösen 100—150 C°-on malonsavdietilészterrel reagáltatjuk, a reakcióterméket alkalikus hidrolízissel, például hígított vizes alkálihidroxid-oldatban több órás főzéssel el- 50 szappanosítjuk, és a kapott dikarbonsavat termikus dekarboxilozással, például 180 C°-on 7--metilindol-3-propionsawá alakítjuk, ezt például amalgámozott cinkporral ecetsav és sósav elegyében 7-metilindolin-3-propionsavvá redu- 55 Mljuk, majd benzoilkloriddal, például ecetsavban nátriumacetát jelenlétében, l-benzoil-7-metilindolin-3-propionsawá alakítjuk, a kapott savat ismert módon átalakítjuk a savkloriddá, és azzal Friedel—Crafts-reakcióban, például alumí- go niumklorid jelenlétében iners szerves oldószerben, például klórozott alkánszénhidrogénben, mint metilénkloridban, gyűrűzárást végezve 1--benzoil-l,2,2a,3-tetrahidro-8-metilbenz[c, dl indol-5(4H)-ont állítunk elő, és végül a CO- 65 6 csoportot redukáljuk. Ezt a redukciót például Wolff—Kishner szerint, illetve ennek az eljárásnak módosított és javított változatai (például a Huang—Minlon-eljárás) szerint végezhetjük, miközben a benzoilcsoport hidrolitikusan lehasad. Azok a kiindulási vegyületek, amelyeknek előállítását nem írtuk le, ismertek vagy ismert módszerekkel állíthatók elő. Az I általános képletű vegyületek és savaddioiós sóik az irodalomban eddig nincsenek leírva. Kitűnnek értékes farmakodinamikus tulajdonságaikkal, és ezért gyógyszerként használhatók. Házinyúl izoláltan perfundált hátsó végtagjában a vegyületek tartós érszűkületet idéznek elő. E hatásuk alapján érszűkítőszerként használhatók. Az alkalmazott adag a beadott anyag természetétől, a beadás módjától és a kezelendő állapottól függ. Általában vizsgálati állatokon 1— 100 /«g/kg testsúly egyes adagokkal kielégítő eredmények érhetők el. Nagyobb emlősöknél a napi adag 0,1—10 mg. Helyi használatra az adagok 0,03—3 mg új anyagjot tartalmaznak, szilárd vagy folyékony hordozóanyagok vagy hígítóanyagok mellett. Ezenkívül éber egéren központi idegrendszeri vizsgálatnál rezerpingátló hatást mutatnak, és a központi idegrendszert csillapítják. Az alkalmazott adag a beadott anyag természetétől, a beadás módjától és a kezelendő állapottól függ. Általában a vizsgálati állatokon 0,1—30 mg/kg testsúly egyes adagokkal kielégítő eredmények érhetők el. Nagyobb emlősöknél a napi adag 5— 500 mg. Ezek az adagok adott esetben napi 2—3 2—250 mg-os részletben is beadhatók. A következő példákban megvilágítjuk a találmány szerinti eljárást, anélkül, hogy azt ezekre kívánnánk korlátozni. A hőmérsékleti adagokat Celsius-fokban adjuk meg, és nem korrigáltuk ezeket. 1. példa 1.2,2a,3,4,5-Hexahidro-l-(2-imidazolin-2-il-amino)-benz[e,d]indol 25 g l-(l,2,2a,3,4,5-hexahidrobenz[c, d]indoll_il)_2-metilizotiokarbamid-hidrojodidot és 12,8 ml etiléndiamint 65 ml etanolban 2V2 óra hoszszat forralunk. Az oldatot szárazra pároljuk, és a bepárlási maradékot metilénkloriddal és tömény nátriumhidroxid oldattal kirázzuk. A magnéziumszulfáttal megszárított metilénkloridos oldatot szárazra pároljuk, és a bepárlási maradékként kapott l,2,2a,3,4,5-hexahidro-l-(2-imidazolin-2-il-amino)-benz[c, d]indolt közvetlenül hidrokloriddá alakítjuk. Olvadáspontja 258— 260° (metanol és éter elegyében). A kiindulási vegyületként használt (l-(l,2,2a, 3,4,5-hexahidrobenz [c, d] indol-l-il)-2-metilizotiokarbamid-hidrojodidot a következő módon állítjuk elő. 3