160769. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív 1,3,4,5-tetrahidro-1-metil-2H-5-fenil-7-halogén-1,4-benzodiazepin-2-onok és sóik előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS SZOLGALATI TALÁLMÁNY 160769 Bejelentés napja: 1970. VII. 30. (Rí—405) Közzététel napja: 1972. I. 12. Megjelent: 1973. X. 30. Nemzetközi osztályozás: C 07 d 53/06 ^^^Bik^É^i11 -1111 '''^^^^^^^! Bejelentés napja: 1970. VII. 30. (Rí—405) Közzététel napja: 1972. I. 12. Megjelent: 1973. X. 30. ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Bejelentés napja: 1970. VII. 30. (Rí—405) Közzététel napja: 1972. I. 12. Megjelent: 1973. X. 30. Feltalálók: Dr. Kisfaludy Lajos oki. vegyészmérnök, 20%, Köchricht Julianna oki. vegyészmérnök, 20%, Dr. Szporny László orrvos, 20%, Dr. Pálosi Éva orvos, 20%, Ürögdi László oki. vegyészmérnök, 20%, Budapest Tulajdonos: Richter Gedeon Vegyészeti Gyár R.T., Budapest Eljárás optikailag aktív l,3,4,5-tetrahidro-l-metil-2H-5-fenil-7-halogén-l,4--benzodiazepin-2-onok és sóik előállítására A találmány új, optikailag aktív 1,3,4,5-tetrahidro-l-metil-2H-5-fenil-7-halogén-l,4-benzodiazepin-2-onk és sóik előállítására vonatkozik. Számos vegyületről ismert, hogy az optikailag aktív formáik és a racém módosulatuk biológiai aktivitása között esetenként jelentős különbség van. Az 1,4 benzodiazepinek az utóbbi években különös jelentőségre tettek szert, mint kitűnő trankvillánis és szedatív hatású vegyületek. Érdekes módon az irodalomban (G. A. Archer és L. H. Sternbach, Chem. Rew. 68, 747 (1968) leírt számos származék között optikailag aktív származékot nem találunk. Minthogy az (I) általános képletű l,3,4,5-tetrahidro-l-metil-2H-5-fenil-7-halogén-l ,4-benzodiazepin-2-onok molekulájában az 5-ös számú szénatom asszimetriás, lehetőség nyílik az optikailag aktív formák előállítására. Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű új l,3,4,5-tetrahidro-l-metil-2H-5-fenil-7-<halogén-l,4-benzodiazepin-2-onok — e képletben X halogénatomot jelent — optikailag aktív formái kitűnő termelési hányaddal állíthatók elő, ha valamely (II) általános képletű racém l,3,4,5-tetrahídro-l-metil-2H-5-fenil-7-halogén-l,4-benzodiazepin-2-ont e képletben X jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — optikailag aktív szerves savval rezolválunk. A rezolváláshoz felhasznált optikailag aktív sav pK értéke célszerűen olyan, hogy a kiindulá-5 si reacém vegyülettel könnyen képez diasztereomer sópárt, mint pl. a kámfor-beta-szulfonsav. A találmány szerinti eljárás egyik különösen előnyös kiviteli módja szerint az 1,3,4,5-tetrahid-10 ro-l-metil-2H-5-f enil-7-halogén-l ,4-benzodiazepin-2-ont forró etanolos oldatban (+)-, vagy (—) kámfor-beta-szulfonsawal reagáltatjuk, amelynek hatására lehűléskor az egyik antipód só formájában jó termeléssel válik ki és belőle az op-15 tikailag aktív bázis könnyen felszabadítható. A farmakológiai vizsgálatok tanulsága szerint az (I) általános képletű optikailag aktív új, 1,3,4, 5-tetrahidro-l-metil-2H-5-fenil-7-halogén-l,4--benzodiazepin-2-onok trankvilláns hatása fölül 20 múlja a klórdiazepoxidot. Farmakológiai vizsgálatok alapján az optikai aktív (+)-l ,3,4,5-tetrahidro— l-metil-2H—5-f enil-7-klór-l ,4-benzodiazepin-2-on szorongásgátló hatása lényegesen kedvezőbb, mint a racém for-25 máé. Kísérleteinkben az anyag lényegesen kisebb adagban gátolja az egereken mért agresszivitást. (Helen C. Y. Yen, Toxicol.Appl. Pharmacol., 17., 597, (1970), mint amilyen dózisban izominkoordi-30 nációt okoz 160769
