160769. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív 1,3,4,5-tetrahidro-1-metil-2H-5-fenil-7-halogén-1,4-benzodiazepin-2-onok és sóik előállítására
wmm s Antiagresszív Rotard Rotamá B3go ED5o(LD5 o%-ában) ED 5dLD 5 o%- "AntiagrTED^ ában) racém 0,69 2,5 3,64 (+)—módosulat 0,87 6,86 7,92 (—)—módosulat 0,84 2,8 3,33 gyógyászati készítmények alakjában, továbbá alkalmazhatók e vegyületekből készült készítmények a növendék-állatok felnevelése során is. 5 A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi példa szemlélteti. Az olvadáspont meghatározásokat Boétius féle készüléken, míg az optikai forgatóképességet 10 Opton gyártmányú polariméteren határoztuk meg. Az anyag tetrakór, tioszemikarbazon, valamint hexobarbiturat alvásidő potencírozó, tehát szedatív hatása is szignifikánsan gyengébb, mint a racém formáé. Tetrákor Tioszemikarbazon ED50 (LD5()%-ábari) Hexobarb. poterrcirozó hatás control % racém 3,96 3,96 +159 (+•)—módusulat 6,57 6,71 + SÍ (—)—rmódosüiait 5,61 5,33 +(68 Az 1,3,4,5-tetrahidro-l-metil-2H-5-f enil-7--iklór-l,4-benzodiazepin-2-on optikailag aktív (+)-módosulata a gyógyászatban is előnyösebb hatású, mert szelektívebben gátolja a szorongást és csak lényegesen kisebb mértékben okoz izom relaxációt és szedatív hatást, mint a racém forma. A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képlétű új vegyületek pl. valamely orális, parent er ális és rektális alkalmazásra szolgáló győgyszervivő .anyaggal kombináltan elkészített gyógyszerkészítmények alakjában kerülhetnek gyógyászati alkalmazásra. Ilyen gyógyszervivő anyagként az (T) általános képlétű új vegyületekkel reakcióba nem lépő szilárd, vagy folyékony szerves, vagy szervetlen anyagok, mint pl. víz, zselatin, tejcukor, keményítő, magnéziumsztearát, talkum, Tcakaóvaj, arabmézga, ;po-Iietiléngnkolók, félszjnte't'íkus trigliceridek és egyéb ismert vivőanyagok jöhetnek tekintetbe. A gyógyszerkészítmények pl. "tabletták, drazsé, végbélkúp, injekció, szirup, szuszpenzió, vagy emulzió alakjában készíthetők el. E készítmények adott esetben sterilizálhatóak és/vagy segédanyagokat,.mint tartósító-, stabilizáló-, nedvesítő^, vagy emtílgealö szereket, az .ozmözisnyomás befolyásolására alkalmas sókat, vagy pufferanyagokat is tartálmaáhátnák. Adhatunk ezen készítményekhez még további gyógyaszatilag hatásos egyéb anyagokat is. A találmány szerinti eljárassál előállítható Í(T) altalános kérilétű új vegyületeket az állatgyógyászatban is alkalmazhatóak a szokásos takarmányadalékokkal, vagy vivőanyagokkal készített állát-15 20 25 SO SS 10 ;rs 50 55 1. Példa: 5,72 g (20 mMöl) 1,3,4,5-teteahMro-l^metil-2H-5-fenil-7-tklór-l,4-benzodiazepm-2-ont 139 ml forr© »száras etanolban oldunk és a forró oldathoz 2,32 g (10 mMól) (+)-kámfor-beta-szulfonsav 46,4 ml forró száraz etanolos oldatát öntjük. Félóra állás után a kivált sót szűrjük és hideg eta-noHal mossuk. .3,64 g (70%) diasztereomer sőt nyerünk. Op: 293 C°; (cefo25 = +103° (c = 0,687; DMF) Elemanalízis: Elméleti: C 60,2 H 6,0 N 5,4 Talált: C 60,2 H 6,3 N 5,6 3,48 g fent leírt sót 60 ml kloroform és 60 ml 5%-os ammóniumhidroxid-oldat között megoszlatunk, a kloroformos fázist először 5%-os ammóniumhidroxid-oldattal, majd vízzel mossuk és az oldószert szárítás után csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot hexánnal eldörzsölve •szűrjük, -mossuk. így 1,44 g (75%) <(+)-l,3,4,-5-ítetra-hidro-l-metil-2H-5-fenil-7-klór-l,4-benzodiazepin-2-orit nyerünk. Op.: 116,5 C°; ifl) D25 = + 220 C° (c = 0,78; kloroform) Az anyalúgből a másik enantiomer 94%-os optikai tisztaságban nyerhető ki. Ha a íreszölválást az előbbiekkel teljesen azonos módon (—i-kámfor-beta-szulfonsavval végezzük, a (—+4,3,4,5-tetrahidro-T~metil-2H-5-fenil-7-•1.4-tenzodiazepln-2-íon állítható elő. Op.: 116*5 -C°; (tor)25 © = —,2E0° (c==0;78; kloroform) 60 65 2. Péltía: laátóanyag Magnéziu msztearát Talkum Burgonyakeményítő Tejcukor "2,5 mg 2/5 mg 6 mg 70 119 ms •mg 0,'2Ö g-^os tablettánként. Előállítás: A hatóanyagot a tejcuíkqrral és a 'burgonyakeményítővel homogenizáljuk, majd a megadott mennyiségű keményítőből 10%-os csi-2
