160759. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,2,3,4-tetrahidro-ftalazin-2-karbonxamidin-származékok előállítására

16075a valamely (III) általános képletű ciánamid-származékkal reagáltatjus — ahol R2 és R3 jelentése a fent megadott. A reakciót előnyösen közömbös szerves oldószer, pl. benzol, toluol vagy xilol jelenlétében, 2—36 órás forralás közben hajtjuk végre. B) A helyettesítetlen karboxamidin-csoportot előnyösen valamely S-(rövidszénláncú)-alkil-izotiokarbamiddal, célszerűen S-metil-izotiokarbamiddal, vagy az említett vegyületek savaddiciós sóival, pl. szulfátjaival alakíthatjuk ki. Az említett reagenseket előnyösen vízben, • vagy valamely vízzel elegyedő oldószerben, pl. rövidszénláncú alifás alkoholokban, így metanolban vagy etanolban, vagy azok vizes oldataiban, a felhasznált savaddiciós sóval ekvivalens menynyiségű bázis, pl. nátriumhidroxid vagy nátriumetanolát jelenlétében reagáltatjuk a (II) általános képletű vegyületek savadiciás sóival. A reakciót 20 ^ és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. A reakcióidő a hőmérséklettől függően változik, és pl. 2—96 óra lehet. A helyettesítetlen karboxamidin-csoportot (IV) általános képletű O-alkil-izokarbamid-származékokkal — ahol Rí, R2 és R3 jelentése a fent megadott, és Ro rövidszénláncú alkil-csoportot jelent — vagy azok addíciós sóival, előnyösen O-metil lizokarbamid-hidrogénszulfáttal is kialakíthatjuk. C) Az (I) általános képletű vegyületeknek megfelelő nitroguanidin-származékok előállítása során a (II) általános képletű vegyületeket, vagy savval képezett addíciós sóikat 2-(rövidszénláncú)-alkil-l-nitro-izoti;

okarb amid-származékokkal vagy 2-(rövidszénláncú)-alkil-l-nitiro-izokarbamid-származékkal reagáltatjuk. Reagensként előnyösen a megfelelő 2-metil-vegyületeket alkalmazzuk. A reakciót célszerűen vízben, vagy vízzel elegyedő oldószerekben, pl. rövidszénláncú alifás alkoholokban hajtjuk végre. Ha a (II) általános kéoletű vegyületek savaddiciós sóiból indulunk ki, a reakcióelegyhez ekvivalens mennyiségű bázist, pl. nátriumhidroxidot vagy nátriumetanolátot adunk. A reakciót 20 qC és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre, a reakcióidő általában kb. 2—24 óra között változik. A kapott nitroguanidin-vegyületeket ezután redukcióval alakítjuk az (I) általános képletű végtermékké. A redukciót célszerűen hidrogénnel végezzük, katalizátor, pl. 10%-os palládium/ /csontszén rendszer és szerves oldószer, előnyösen jégecet jelenlétében. Az utóbbi esetben a guanidin-vegyület ecetsavas sója képződik. D) Az (I) általános képletű vegyületeket közvetett módszerrel a következőképpen is előállíthatjuk: A (II) általános képletű kiindulási anyagokat önmagában ismert módon tiociánsawal, vagy valamely RiNCS általános képletű alkü-izotiocianáttal reagáltatjuk, a kapott helyettesítetlen vagy helyettesített tiokarbamidszármazékokat alkilhalogeniddel, előnyösen metiljodiddal alkilezzük, és a képződött S-alkil-izotíokarbamid-sókat (V) általános képletű aminokkal reagáltatjuk — ahol R2 és R3 jelentése a fent megadott. Az utóbbi reakciót előnyösen víz, vagy valamely vízzel elegyedő oldószer, pl. rövidszénláncú alifás alkohol, vagy azok vizes oldatainak jelenlétében, szobahőmérsékleten hajtjuk végre. A fenti reakciók során az új tetrahidro-ftalazin-karboxamidin-származékokat rendszerint sóik formájában kapjuk. A sókból a szabad bázisokat önmagában ismert módon állíthatjuk elő pl. úgy, hogy a sókat erős bázissal, pl. vizes alkálifémhiajroxid-oldattal, vagy valamely alkálifémalkanolát szerves oldószeres oldatával kezeljük. A bázisokat ioncserés úton is felszabadíthatjuk. A képződött bázisokat vízzel nem elegyedő, célszerűen illékony, szerves oldószerrel végzett extrakcióval különíthetjük el az elegytől. Az (I) általános képletű vegyületek sóit úgy állíthatjuk elő, hogy a szabad bázisokat megfelelő oldószerben, pl. rövidszénláncú alifás alkoholban, valamely éterben, észterben, vagy azok elegyeiben a megfelelő savval reagáltatjuk. Az (I) általános Vénletű karViox^midin-vegyületek vízben rendkívül jól oldódó savaddiciós sóit gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. A gyógyászati készítmények enterálisan, parenterálisan vagy rektál'san beadható szerek, pl. tabletták, drazsék, pilulák, kúpok, granulák, porkészítmények, kapszulák, vagy folyékony készítmények, pl. oldatok, szuszpenziók vagy emulziók lehetnek. A gyógyászati készítményeket kívánt esetben sterilizálhatjuk. A gyógyászati készítmények adott esetben segédanyagokat, pl. ízjavító és színező anyagokat, védőanyagokat, stabilizál íszereket, nedvesítőszereket, emulgeáló- vagy szolubilizálószereket, pufferanyagokat, vagy az ozmózisnyomás beállítására szolgáló anyagokat is tartalmazhatnak. A gyógyászati készítmények előállítása során előnyösen olyan hordozóanyagokat használunk fel, amelyek nem lépnek reakcióba a hatóanyagokkal; így hordozóanyagként pl. zselatint, laktózt, keményítőt, talkumot, magnéziumsztearátot, gumikat, növényi olajokat vagy polialkilénglikolokat alkalmazhatunk. Az injiciálható készítmények hordozóanyagként előnyösen steril, pirogén anyagot nem tartalmazó vizet vagy olajat tartalmaznak. Az egy vagy több (I) általános kéoletű vegyületet tartalmazó gyógyászati készítmények dózisegységenként 10—1000 mg hatóanyagot tartalmazhatnak. A dózisegységek a beadás módjától függően 5—100% hatóanyagot tartalmazhatnak. Azt találtuk, hogy a következő vegyületek igen jó vérnyomáscsökkentő hatást fejtenek ki: l,2.3,4-tetrahidro-ftalazin-2-karboxamidin, N.N'-dimet'il-l,2,3,4-tetrahidro-ftalazin-2-karboxamidin, 3-metil-l,2,3,4-tetrahidro-ftalazin-2-karboxamidin, N-metil-1,2,3,4-tetrahidro-f talazin-2-10 18 20 25 30 25 40 45 50 55 60 2