160743. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(4-tiazolil)-benzimidazol-származék előállítására

160743 8 A reakció gyorsítására tetszés szerint alkalmazhatunk adalék-katalizátorokat, bár az eljárás végrehajtható ilyen katalizátorok távollétében is. Ha azonban a reakcióban katalizátorokat kívánunk használni, bázisos fémek hidridjei — például nátriumhidrid, káliumhidrid, litiumhidrid, kalciumhidrid — vagy akár fémhidroxidok — például alkálifém- vagy alkáliföldfémhidroxidok stb. — alkalmazhatók katalitikus mennyiségben, mivel ezáltal megfelelő eredmények érhetők el. A reakciót úgy hajtjuk végre, hogy a II. általános képletű kiindulési benzimidazol-származékot beadagoljuk az izopropanolt tartalmazó oldószerbe, az elegyet a kívánt hőmérsékletre melegítjük és hozzáadjuk a fémizopropoxidot vagy más katalizátort, ha ezt a megoldást alkalmazzuk. A keveréket ezután a kívánt hőmérsékleten tartjuk mindaddig, amíg a reakció során képződött alkohol vagy tiol eltávozik; ezeket előnyösen desztilláló oszlop alkalmazásával eliminálhatjuk. Az eltávozó alkohol az R—XH képlettel írható le, amelyben R és X jelentése a fenti, mivel ez az anyag az izopropoxi-csoport és a molekulában jelenlevő R—X-gyök kicserélődése közben keletkezik. Miután a felszabadult alkohol teljes mennyiségét eltávolítottuk, a keveréket lehűtjük és kis térfogatra koncentráljuk, hogy lehetővé tegyük a nyers termék kicsapódását. A termék tisztítását, ha ez kívánatos, izopropilalkoholból vagy ezzel ekvivalens oldószerből való átkristályosítással hajtjuk végre. A reakció lefolytatására alkalmazott hőmérséklet széles határok között váltakozhat. A reakció végrehajtásához azonban kielégítőnek találtuk a 65—100 °C hőmérsékletet, mivel a felszabaduló rövidszénláncú alkoholok zöme ebben a tartományban forr. Ha azonban magasabb forráspontú alkoholokat kell eltávolítanunk, a reakciót vákuumban hajthatjuk végre a felszabaduló alkohol hatékony eltávolítására. Szakaszos eljárás esetében a reakció általában körülbelül 1—24 óra alatt befejeződik. Ez a tartomány azonban a reagáló mennyiségek, a hőmérséklet stb. függvényében tetszés szerint változtatható. Bár a találmány tárgyát képező eljárásokat úgy írtuk le, hogy ezek szakaszos módszerrel és atmoszféranyomáson hajthatók végre, magától értetődő, hogy a reakciók ismert folyamatos módszerekkel és az atmoszférikusnál kisebb vagy nagyobb nyomáson is végezhetők megfelelő, a szakember számára ismeretes megoldások keretében. Az I. képletű vegyület savas addíciós sóit úgy állítjuk elő, hogy a vegyületet megfelelő savakkal reagáltatjuk. Ezekkel a módszerekkel szerves és szervetlen sók állíthatók elő, például a hidroklorid, nitrát, biszulfát, hipofoszfát, foszfát, dialkilfoszfátok, szacharát, ciklamát, métánszulfonát, szulfamát, laktat, malonát, malát, aszkorbát, piruvátok, citrát, glicerát, glukonát, glukuronát, glicerofoszfát, és etilszulfát. Előállítha-10 15 20 25 30 35 40 45 50 65 60 85 tók az amin-sók is, a kívánt aminnal való reakcióban. A nem-toxikus sók kívánt esetben anthelmintikus ágensként használhatók. A találmány tárgyát képező eljárásban kiindulási anyagként alkalmazott II. általános képletű vegyületek bármely tetszés szerinti módon előállíthatók. Különösen alkalmasnak találtunk azonban egy módszert, amely kiindulási vegyületként a III. képletű, nitro-csoporttal helyettesített feniléndiamint alkalmazza; ebben a nitrocsoport a gyűrű 5(6) helyzetében van jelen. Ezt a vegyületet a gyűrűzárás végrehajtására a IV. képletű tiazol-származékkal reagáltatjuk az 5 (6)-nitro-helyettesí tett benzimidazol-intermedier előállítására. Ezt a reakciót rendszerint úgy hajtjuk végre, hogy a nitro-csoporttal helyettesített feniléndiamint vizes oldatban a tiazolil-4-karboxaldehiddel reagáltatjuk réz-só, például réz (II.) acetát jelenlétében. A reakciót körülbelül a rendszer forráspontján vitelezzük ki visszafolyatás közben, míg a rézacetát kék színe eltűnik. A képződött benzimidazol-kuorosóból ezután hidrogénszulfiddal felszabadítjuk a nitro-csoporttal helyettesített, intermediert és azt a keverékből kinyerjük. A nitro-osoporttal helyettesített intermediert ezután enyhe hidrogénezésnek vethetjük alá palládium- vagy platinakatalizátor jelenlétében körülbelül 20—100 °C hőmérsékleten a nitro-csoport aminná való redukálására. A 2-(4-tiazolil)-5(6)-amino-benzimidazolt ezután a klórhangyasav valamely rövidszénláncú észterével, például metil-, etil- vagy propilészterével acilezzük vizes közegben, körülbelül 0—5 C° hőmérsékleten a II. általános képletű karbamát-csoporttal helyettesített vegyület előállítására. Magától értetődik, hogy a kiindulási anyagok előállítására tetszés szerint más módszerek is alkalmazhatók. A fent leírtak azonban előnyben részesített eljárások. A kiindulási anyagokat ezek alkalmazása esetén nem kell izolálni vagy a további felhasználás előtt tisztítani. A következő, konkrét vegyületek előállítására vonatkozó példákkal folytatjuk a találmány ismertetését, de ezek nem tekinthetők a találmány kereteit korlátozóknak. 1. példa Nitro-csoporttal helyettesített intermedier előállítása : 0,1 mól 4(5)-nitro-o-feniléndiamin és 0,1 mól tiazolil-4-karboxaldehid keverékét egy egyenértéknyi rézacetátot tartalmazó 250 ml térfogatú vízben visszafolyató hűtő alatt forraltuk, míg a réz-só kék színének teljes eltűnése volt megfigyelhető. A kivált réz (I.) sót ezután szűréssel elkülönítjük és lijra szusznendáljuk 100 ml forró (75 C°) vízben. A felszín alá fölös menynyiségű hidrogénszulfidot vezetünk, és a kapott szilárd anyagot, mely a nyerstermék és