160738. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szulfamil-benzoesav-származékok előállítására

160738 29 hoz ezután keverés közben 12 g ecetsavanhidridet csepegtetünk, miközben az elegy pH-j.át 1 n lítiumhidroxid-oldat adagolásával 9-es értéken tartjuk. Az elegy pH-ját automatikus titrálóberendezéssel ellenőrizzük. Az eoetsavanhidrid beadagolása után az elegyet 4 n sósavoldattal megsavanyítjuk, a kivált 5-aoetilszulfa;mil-3-nitro-4-fenoxi-benzoesavat szűréssel elkülönítjük, éj vizes etanolból átkristályosítjuk. 270—271 °C-on olvadó terméket kapunk. B. lépés: 3-Amino-5-aoetilszulfamil-4-fenoxi-benzoesav Az 1. példa B. lépésében leírt eljárást ismételjük msg, azzal a különbséggel, hogy 3-nitro-4-fenoxi-5-szulfa.mil-benzo'esav helyett 5-acetilszulfamil-3-nitro-4-fenoxi-benzoesavból indulunk ki. 290—293 °C-on olvadó ,3-amino-5-acetilszulfamil-4-fenoxi-benzoesav-monohidrátot kapunk. 41. példa: 3-n-Butilamino-4-fenoxi-5-sziüfainil-benzoesav és nátriumsója 10 g 3-amino-4-fenoxi-5-szulfamil-benzoesav 200 ml n-butanollal készített szuszpenziójához keverés közben 2 ml tömény kénsavoldatot adunk. A reakcióelegyet a képződő víz elválasztása és visszafolyatás közben forraljuk, és az elegyből időközönként mintát veszünk. A mintát n-butanollal hígítjuk, és felvesszük az NMR-spektrumot. Amikor az NMR-spektrumban a szulfamil-csoportot hordozó gyűrű aromás protonjaira jellemző két dublett a nagyobb frekvenciájú tartományba tolódik át — azaz a közbenső termékként képződött 3-amino-4-fenoxi-5-szulfamil-benzoesav n-butilészternek legalább 90%-a a megfelelő 3-n-butilamiro-benzoáttá alakult — az elegyhez 200 ml 2 n cátriumhidroxid-oldatot adunk, és további 45 percen keresztül forraljuk. Az elszappanosítás után ta reakcióelegy pH-ját tömény sósavoldattal 8-as értékre állítjuk, és az elegyet lehűtjük. A kivált nátriumsót kiszűrjük és 100 ml vízből átkristályosítjuk. A 3 mól kristályvízzel kristályosodó terméket 200 ml forrásban levő vízben oldjuk, az oldatot 1 n sósavoldattal 2,5 pH-értékre savanyítjuk, és lehűtés után a kivált 3-n-butila,mino-4-fenoxi-5-szulfamil-benzoesavat szűréssel összegyűjtjük. Vizes etanolos átkristályosítás és szárítás után 230—231 °C-on olvadó tiszta terméket kapunk. (Kiterm. 71%.) 42. példa: 3-n-Butilamino-4-fenoxi-5-szulfamil-benzoesav etanolaminsó 1,82 g 3-n-butilamino-4-fenoxi~5-szulfamü-benzoesavat 20 ml fo>rrásban levő etanolban 30 oldunk, és az oldathoz 0,3 g etanolamin 15 ml etanollal készített oldatát adjuk. Az elegyet lehűtjük, a kivált etanolamin-sót szűréssel összegyűjtjük és etanolból átkristályosítjuk. 194—195 5 °C-on olvadó terméket kapunk. 43. példa: 3-n-Butilamino-4-fenoxi-5-szulfamil-10 -benzoesav káliumsója 10 g 3-n-butilamino-4-fenoxi-5-szulfamil-banzoesav etanolaminsót 50 ml forrásban levő vízben oldunk, és az oldathoz 5 ml telített vizes 15 káliumklorid-oldatot adunk. Az elegyet lehűtjük, a kivált káliumsót szűréssel összegyűjtjük és vízből átkristályosítjuk. Kristályvizet tartalmazó terméket kapunk. Hevítés hatására a termék vizet veszít, pontos op.-ja nincs. 44. példa: 3-n-Butilamino-4-fenoxi-5-szulfamil-25 -benzoesav semleges kalciumsója 4,25 g 3-n-butilamino-4-fenoxi-5-szulfamil-benzoesav etanolaminsót 150 ml vízben oldunk, és az oldathoz keverés közben 2 ml 407o-30 os vizes kalciumklorid-oldatot adunk. A kivált kalciumsót szűréssel összegyűjtjük és szárítjuk. 3,5 mól kristályvizet tartalmazó terméket kapunk. 35 45. példa: 3-n-Butilamino-4-fenoxi-5-szulfamil-benz>oesav metilészter 40 3 g 3-n-butilamino-4-fenoxi-5^szulfamil-benzoesav és 60 ml metanol elegyét sósavgázzal telítjük, és az elegyet a telítés alatt melegedni haoviuk. Ezután az elegyet lehűtjük, 5 45 órán át állni hagyjuk, vákuumban bepároljuk, és a maradékot 12 ml metanolból átkristályosítjuk. 148 c

C-on olvadó 3-n-butilamino-4-fenoxi-5-szulfamil-benzoesav-metilésztert kapunk. 50 46. példa: 3-n-Butilammo-4-fenoxi-5-«zulíamil-benzoesav cianometilészter £5 1 g 3-n-butüamino-4-fenoxi-5-szulfamil--benzoesav, 0,625 g klóracetonitril, 0,28 g trietilamin és 10 ml száraz aceton elegyét 19 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet lehűtjük, a képződött trietilamin-hidrokloridot kiszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékhoz 20 ml vizet és 50 ml etilacetátot adunk, és a vizes réteg pH-ját 7,5 értékre állítjuk. A szerves réteget elválasztjuk, «s híg náurmmhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, 15