160734. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a szívműködésre ható szteroid-származékok előállítására
160734 R3 jelentése adott esetben egy vagy több oxo-, hidroxil-, alkoxi- vagy acil-csoporttal szubsztituált, egy szénaitomos aiikil-csoport, R4 jelentése hidrogénatom, vagy adott esetben szerves savval észteresített, vagy adott eset- 5 ben alkohollal éteresített hidroxil-csoport — a 4,5-helyzetben persavval, vagy molekuláris oxigénnel katalizátor jelenlétében oxidálunk. A taláhnányunik szerinti eljárással előállítható xü új szteroid-származékok a (III) általános képletnek felelnek meg — ahol R1, R 2 , R 3 és R' 1 jelentése a fent megadott, és R5 és R 6 együttesen epoxid-csoportot képeznek. A (II) általános képletű kiindulási anyagok, 15 melyek maguk is hatásos szívglükozid-származékok, a 6.800,040 sz. dél-afrikai közzétett bejelentés leírása szerinit állíthatók elő. A találmány szerinti oxidációs reakcióhoz 20 persavként előnyösen szerves persavakat, pl. perbenzoesavat vagy monoperftálsavat alkalmazunk, és .az eljárást célszerűen oldószer, pl. klórozott szénhidrogének vagy alkoholok jelenlétében hajtjuk végre. 25 Ha az oxidációt molekuláris oxigénnel hajtjuk végre, katalizátorként pl. kobalt-, mangán-, ólom- vas- vagy vanádium-naftenátokat, továbbá nátriumvanadátot vagy nátriumwolframátot 30 alkalmazhatunk. Az oxidációt széles hőmérséklettartományban, kb. 20—110 °C között végezhetjük, előnyösen az oldószer, pl. kloroform, dioxám vagy hasonló anyagok forráspontján. A találmány szerinti eljárást előnyösen a kö- 35 vetkezőképpen hajtjuk végre: S/J-ramnozido-^^-hidroxi-^-^^-bufatrienolidot kloroform-metanol eelegyben oldunk, az oldathoz éteres perbenzoesav-oldatot adunk, és az elegyet éjszakáin át szobahőmérsékleten állni 40 hagyjuk. Viszonylag tiszta, kristályos epoxidvegyület válik ki. A kivált terméket kiszűrjük, éterrel mossuk és metanol-víz elegyből átkristályosítjuk, r Az epoxid-vegyületet úgy is előállíthatjuk, 45 hogy az oxidációt erélyes körülmények között, éteres monoperftálsav-oldattal végezzük. A legjobb eredményeket aikkor kapjuk, ha a momoperftálsavat vagy perberiaoesavat hatszoros moláris fölöslegben alkalmazzuk. Az UV- 50 -spektrum szerint a reakció során a hattagú, két telítetlen kötést tartalmazó liaktongyűrű nem szenved változást (UV absaorpciómaximum 300 mu-nál, metanolban). Az új enóxid-vegyületek a bufadienolidokra jellemző Liebermann, 55 Koller—KuHani-színreakciót mutatják. A talá^ány szeriint előállítható, szívműködésre ható glükozidork igen jó farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. A vegyületek farmakológiai tulajdonságai: 60 A találmány szerinti eljárással előállítható, új. szívműködésre ható szteroid-vegyületek farmakológiai vizsgálata során kitűnt, hogy az új 65 Vegyületek az ismert termékekkel összehasonlítva igen sok kedvező .tulajdonsággal rendelkeznek. Mindenekelőtt azt találtuk, hogy az új epoxi-szteroidok reszorbeálhatóságia az ismert vegyületekénél kétszer jobb, ugyanakkor hatáscsökkenésük mértéke kisebb. Az új vegyületek toxicitása az ismert anyagokéval azonos, vagy azt csak csekély mértékben haladja meg. Ez azt jelenti, hogy az új vegyületek az ismert anyagoknál kisebb dózisban beadva is nagyobb, és hosszabb ideig tartó hatást fejtenek ki. így pl. az 1. példa szerint előállított epoxid-vegyületet a szervezet 70—80%-ban reszorbeálja, mig a kiindulási anyag csak 25—30%-ban reszorbeálható. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 1. példa: 1 g (kb. 1,87 mmól) S^-ramnozido-H^-hidroxi-#.20.22_bufa|trienjolido1 . 12 ml ki oro f orm és 2 ml metanol elegyében oldunk, és az oldathoz 60 ml, 0,19 mmól/ml koncentrációjú éteres perbenzoesav-oldatot adunk. Az elegyet erélyesen összerázzuk, majd éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Másnap a kivált epoxidvegyület-kristályokat kiszűrjük, éterrel mossuk és szárítjuk. 0,9 g nyers terméket kapunk, hozam: 87%. A nyers epoxid-vegyületet forró metanolban oldjuk, és az oldathoz enyhe opálosodásig vizet adunk. A kristályokat kiszűrjük és foszforpentoxid fölött szárítjuk. 0,8 g (78%) tiszta glükozid-terméket kapunk, op.: 235—240 °C, sárgás elszíneződés közben. UV-abszorpciómaximum: 330 ntyi metanolban; fajlagos forgatóképesség: (apo = —45° (c =2,0, metanolban). Elemzés eredménye: C = 63,44%, H = 7,86%. A vegyület infravörös spektruma a várt szerkezetnek megfelel. Ha az anyalúghoz éteres perbenzoeisav-oldatot adunk, és az elegyet éjszakán át állni hagyjuk, epoxid-vegyület már nem válik ki. A perbenzoesavat az irodalomban (A. Kergiomard, J. Phiübert Bigou: Bull. Soc. Chim. France 1958/334, lásd még: Órgíanácum 404 old., 6, DVW kiadó) ismertetett eljárással benzoilkloridból és hidrogénpeípoxidbál állíthatjuk elő. Az oxidáció során előnyösen frissen készített perbenzoesavcldatot alkalmazunk, ugyanis az oldat perbenzoesav-tartalma időben csőkken. Az oldat perbenzoasav-tartalmát használat előtt pl. az Organic Reactions VII/3 kötet, 380 oldalon leírt eljárással határozzuk meg. 2. példa: 50 mg 3/?-glükoramnozido-14/?-hidroxi-/f4,20 ' 22 -bufatrienolidot 4 ml kloroform és 1 ml metanol elegyében oldunk, és az oldathoz 4 ml, 0,19 mmól/ml koncentrációjú éteres perbenzoesav-2
