160713. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-(3- alkilamino-2-hidroxi-propoxi)-indén-származékok előállítására
3 A fenti eljárásban kiindulási anyagként alkalmazott (VI) képletű 4-(2,3-epoxipropoxI)-irtdént úgy állíthatjuk elő, hogy a (IV) képletű 4-Mdroxi-indént l,2-epoxi-3-halogén-propánnal reagáltatjuk. A (IV) képlet szerinti 4-hidroxi-indén oldószerben — így vízben vagy valamely szerves oldószerben — bázikus anyag hatására — 7--hidroxi-indénné izomerízálodik. Éppen ezért a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képlet« vegyület a (VHIJ általános képletű izomért, azaz a 7-[3->(rövidí széni án!CÚ)-alkilamino-2-hidroxipropoxi]-andént is tartalmazza. A képletben R jelentése egyezik a fent megadottal. A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű új vegyületekben az oldallánc 2-es szénatomja aszimmetrikus, s így e vegyületek d- vagy 1-módosulat vagy racemát formájában létezhetnek. A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületekből lényegileg nemtoxikus savaddició» sókaá a szokásos módon úgy alíthatjuk elő, hogy a fenti vegyületeket gyógyászatilag alkalmazható, nem toxikus szervetlen vagy szerves savakkal reagáltatjuk, így sósavval, kérasa-wal, salétromsavval,, foszforsavval, hangyasawal vagy ecetsavval. A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületek értékes gyógyászati tulajdonságokkal rendelkeznek; e vegyületek adrenerg /?-receptor-Jblokkoló szerekként alkalmazhatók. (Lásd az 1. farmakológiai kísérletet.) A tarálmaray szserinti eljárással előállítható (I), áftaJános; k^ple#S) vegyültetek továbbá azzal a> jellegzetes, Ksüftömfegess értékes; tulajdomságokka§ rendelkezmeft, hogy. az isaieít adrenerg ß-receptor-bloldkoló szerekkel, így a 4-(3-izopr«piIamin0»-2^Mide®sEi-propöxi)i-mdánnal' ellentétben; a. szívásé* neme fejtenefc ki károsító hatást, sőt a. szív mAö'dését javítják: (fcásd* a 2'. farmafesrMgiai k&erletefc) Így tehá*. a= íaiáftmány szerinti; eljárással' előállítható.- (I)' áilíafeias- képietfii termékek olyan hasznos adteenerg* ^reeeptor-blbkkolő- szerek, amelyeket, betegeknek beadva; nem észlelhető szívkárosrtó hatás.A találmány szeriinti eljárással előállítható (I) általánosa képMű vegyületek továfobi jellemzője; hagy perorálís- adagolás esetén is hatásosak: A azébanforgö vegjíüléMíet gyógyászati célokból! napi 5^—IS» mg perorális dózisban alkalmazhatjuk;, ezt. a mennyiséget adott esetben több részletben juttathatjuk be a szervezetbe. A vegyületeket mtramuszkuMrisan vagy intravénásán is adagolhatjuk, ebben az esetben a termék napi dózisa 24—5 mg' tehet. Ezt a menynyiséget adott esetben szintén több részletben juttathatjuk be a szervezetbe. A találmány szerinti eljárás, a következő példákkal1 szemléltetjük a» oltalmi kör korlátozása nélkül: 4 1. példa: a) 0,9 g 4jhidroxi-indén, 2,0 g l,2-epoxi-3--klór-propán, 2,7 g káliumkarbonát és 15 ml 5 aceton elegyét 24 órán keresztül kb. 57 °C-on visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután az acetont vákuumdesztillációval eltávolítjuk az elegyből, a bepárlási maradékot 10 ml vízzel mossuk, majd 3X20 ml éterrel extraháljuk. 10 Az éteres extraktumot magnéziumszulfáton szátít$ak, szűrjük, majd oszlopkromatográfiás áton tisztítjuk. Erre a célra 3 cm belső átmérőjű, kb. 50 cm magas, szdlikagél-töltetű oszlopot alkalmazunk. A egyes frakciók téffojCi gata 50 ml. Az oszlopkromatográfiás elválasztás során kloroform elraanst alkalmazunk; az 5. és 7. frakciót elkülönítjük, egyesítjük majd bepárol-20 juk. Párlási maradékként 0,6 g 4-(2,3-epoxi-propoxi>>mdént kapunk. b) 0,42 g 4-(2,3-epöXi-propöxÍ)-mdén, 1,20 g izopropilamán és 20 nil metanol elegyét két 25 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután a metanolt és a reagálatlan izopropilamint vákuumdesztillációval eltávolítjuk az elegyből, majd a maradékot n-hexán-éter-elegyből átkristályositjuk. Az átkristályosítás ered-3Ü menyeképpen 0,41 g 4-{3-izopropilamino-2-hidroxá-propoxi)4ndént kapunk, op.: 88—89 °C. c) 0,41 g 4^(3-izopropilainino-2-hidroxi-propoxi)-indén 80 ml abszolút éterben készült oldatához 0 °C-on keverés köziben cseppenként só-0„ sav-éter elegyet adunk. A kivált csapadékot " szűrjük, majd! etanot-éfer elegyből átkristályositjuk. Ilyen módon &,M g 4-(3^i^^öpila!rm!n'ö». -2-hidro^-propöM)-inden"hidrol!5l0ríd<öt kaptáik. A termék olvadáspontja 14$—148- °(G. 40 Elemzés: (C15H22NO2CI) C% H% Wfo Számított: 68,48 7,81 $M Talált: 6W,$% 7,86- 4,96: Az adrenerg ^-receptor-blokkoló hatás összehasonlítására' az alábbi 1' farmakológiai kísérletiben megvizsgáltuk az 1! . példa szerint előállított 4-(3-izopröpilaminoM2-hidroxi-propöxi)-iindén és a 4"^(3'-izopröpilaölino-2-hidroxi~pröpoxi)-indän hatását. 1. farmakológiai kísérlet 55 300—500 g súlyú hítíí „Hartley" fajtájú tengerimalacból kioperált szívpitvart 95°/0. oxigént és 3% széndioxidot tartalmazó gázéleggyél szellőztetett 30> °C-os Tyrode-oldatba helyezünk. A pitvar összehúzódásait egy nyúlásniérő-60 jelátalakítóval összekötött egyenlőkaru emelővel rögzítettük. A kísérlet során a vizsgált vegyületek l'-izopreteno! által kiváltott artériás kontrakciód-növekedésre gyakorolt .antagonisztikus 65 hatását állapítottuk meg. £
