160711. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridoxin és síi előállítására

s lyekben R3 és R4 közül az egyik hidrogénatomot és a másik kis szénatomszámú aikil-csoportot jelent (pl. 2-izopropil-4/7-dihidro-l,3-dioxepint). A találmányunk tárgyát képező eljárásmód a (III) képletű vegyületek dekarboxilezőszerként hatnak, mikoris az (I) képletű oxazol-vegyületek 4-helyzetében levő ecetsav-gyök metil-csoporttá alakul és az adott esetben jelenlevő Rí = karboxiksoport lehasad. A reakció során egy 4-metil-5-alkoxi-oxazol kelétkezik, mely a (II) képletű dioxepin-származékkal (IV) képletű Diels—Alder-adduktot képez és ez utóbbi vegyületet ismert módon átrendeződéssel és savas hidrolízissel piridoxinná, ill. savaddíciós sójává alakítjuk. A reakció jellegzetessége, hogy a (III) képletű vegyületek — melyek mint dienofil vegyületek a (II) képletű vegyületekhez hasonlóan Diels—Alder-reakcióra képesek — csupán a dekarboxilezőszer szerepét töltik be és Diels—Alder-reakció a (II) képletű dioxepin-származékokkal játszódik le. Az (I), (II) és (III) képletű vegyületek reakcióját előnyösen oldószer nélkül végezhetjük el, azaz a komponensek összekeverése útján kapott reakcióelegyet közvetlenül melegítjük. A reakcióelegy melegítésekor először az (I) képletű vegyület dekarboxileződése játszódik le. A dekarboxilezést a reakcióelegyben széndioxidfejlődés jelzi. A dekarboxilezett oxazol és a (II) képletű vegyület közötti reakció lejátszódásához a reakcióelegy hőmérsékletét tovább emeljük, éspedig kb. 150 °C és kb. 200 °C közötti értékre. Amennyiben (II) képletű kiindulási anyagként '2-izoprűpU~4,7-dihidro-l,3-dioxepmt alkalmazunk, a reakciót előnyösen a reakcióelegy visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralása közben (190 °C) végezzük el. Az (I) képietű vegyületek dekarboxilezéséhez a (III) képletű vegyület katalitikus mennyisége elegendő. A reakció gyors lejátszódásának biztosítása céljából azonban a '(Ili) képletű vegyületet az (I) képletfi -rogyület I móljára számítva előnyösen kb. 0,1—f»,5 mól mennyiségben alkalmazhatjuk. Az (I) képlet© vegyületnek a (H) képletű vegyülethez viszonyított mólaráaya célszerűen kb. 1 : 5 és kb. 1 : 3ß közötti érték, előnyösen kb. 1 :15. A reakció során kapott (JLY) képletű Dids— Alder-adduktot ax {$) képfóbű piridin-származékká történő átreradsződés előtt előnyösen isolálfuk és az átrendeződést célszerűen alacsonyabb hőmársékletera, előnyösen szrabahősnérsék,leten és gyengén savas közegben végezzük el. A gyengén savas közeg savassága előnyösen hozzávetőlegesen a pnidoxin-MdroklorM 18%os vizes oldatának sápatagával azonss. Az átrendeződésnél kapott iV) képfető «regyüleiet ismert módon savas hidrolízissel pirtóoxifmá, ill. savaddíciós sójává alakíthatjuk. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük, anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 4 1. példa: Hőmérővel, visszafolyató hűtővel és gázbevezetőcsővel ellátott 500 ml-es gömblombik-5 ban, argon-atmoszférában, 213,6 g (1,5 mól) 2-izopropil-4,7-dihidro-l,3-dioxepin, 17,1 g (0,10) mól 5-etoxi-4-oxazolilecetsav és 3,6 g (0,025 mól) dimetilfumarát elegyét olajfürdőn 190 °C-on 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása 0 mellett forraljuk. A reakcióelegyet a reagálatlan kiindulási anyagok visszanyerése céljából forgó bepárlóban desztilláljuk. A desztillációs maradékot (Diels—Alder-addukt) 200 ml vízzel elegyítjük, majd a vizet forgó bepárlóban is,5

mét ledesztilláljuk és ily módon a dimetilfumarát nyomait vízzel képezett azeotrop formájában eltávolítjuk. Keverővel, hőmérővel, csepegtető tölcsérrel és 20 gázbevezetőcsővel felszerelt 300 ml-es négynyakú lombikba argon-atmoszférában 500 mg piridoxin-hidrokloridot, 10 ml vizet és "12 ml 94%-os etanolt mérünk be. A kapott oldathoz a fentiek szerint készített Diels—Alder-addukt 25 6 ml 94%-os metanollal képezett oldatát csepegtetjük 2 óra alatt. Az adagolás alatt a reakcióelegyet vízfürdőn 25 °C-on tartjuk, majd további 15 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott elegy pH-ját 3 n sósavval 3-ra 30 állítjuk be és az alkoholt vízsugárvákuumban ledesztilláljuk. Az ily módon kapott piridoxin-izobutiraldehidacetál-Jhidroklorid oldathoz 30 ml 3 n sógg savat adunk és forgóbepárlóban előbb redukált vízsugárvákuumban az izobutiraldehMet, majd teljes vákuumban a vizet desztilláljuk le (vízfürdő, 70 °C-on). A kristályos maradékot vákuumszárítószekrényben 80 °C-on egy éjjelen . át szárítjuk. A száraz terméket másnap reggel 20 ml vízmentes etanolban szuszpendáljuk és lö órám át —20 °C-oa áilni hagyjuk. A terméket vákuumban lészívatfuk és állandó súlyig szárítjuk. A kapott termék 14,7 g piridoxin-hidroklorid, op. 204—506 °C. Kitermelés: 14,7— _0,5fí=i4,2 g {71,5%). 2. példa: 213,6 g {Iß mól) 2-izopropE-4,7~dihidro-l,3--dioxepint és 17,1 g (0,10 mól) 5-etoxi-4-oxazoül-eoetsavat Bß g {QßZ5 mól) dietilfumarát jelenlétében az 1. példában leírt módon reagáltatunk. A kapott teraaék 13$ g piridoxin-hidroklorid. Kitermelés «5,7 %. Op. 20,3—205 °C. 3. példa: 2134 g {1$ mól) 2-fe®pp®pil-4,7-diliiidro-l^-dJoscepint és 17,1 g {0,10 mól) 5-etoxi~4-©xazolil-ecetsavat 11,4 g .(ÖJÖ5 mól) di-fi-foutilíumarät jelenlétében az 1. példába» jaegadott módon reagaltatjääik. A kapott termék 11$ g pirídoxia-hMroklorid. Kitermelés 56,4%. Op. 202— eb 204 °C. 2