160708. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-fenil-benzodiazepinek előállítására

5 reagáltatunk és ily módon a kívánt (II) képletű vegyületet kapjuk. A reakciót inert oldószerben (pl. valamely éterben, mint pl. tetrahidrofuránban) —70 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten hajthatjuk végre. A (II) képletű közbenső termékek új vegyületek és mint ilyenek ugyancsak találmányunk oltalmi körébe tartoznak. Az R3 helyén metil-csoportot tartalmazó (II) képletű kiindulási anyagokat a megfelelő, R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (II) képletű vegyületek metilezésével is előállíthatjuk A (II) képletű vegyületet — melyben R3 jelentése hidrogénatom — inert szerves oldószerben alkálifémamiddal (pl. lítiumamiddal), alkálifémhidriddel (pl. nátriumhidriddel) vagy alkálifémaJkoholáttal (pl. nátriummetiláttal) 1-alkálisóvá alakítjuk; a reakciónál inert szerves oldószerként; toluolt, dimetilformamidot stb. alkalmazhatunk. A kapott 1-alkálifémszármazékot metilezőszerrel kezeljük. Metilezőszerként pl. dimetilszulfátot vagy metilhalogenidet (pl. metiljodidot) alkalmazhatunk. A „halogénatom" kifejezés mind a négy halogént — azaz klórt brómot, fluort és jódot — magában foglalja feltételezve, hogy mást nem közlünk. A halogén előnyösen klór lehet. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. A példákban szereplő hőmérsékleti értékek "Óban értendők. 1. példa: 3,3 g (10 millimól) 3-acetoxi-7-klór-2,3-dihidro-5-fenü-lH-l,4-benzodiazepin-4-oxid, 250 ml száraz tetrahidrofurán és 0,6 g (15 millimól) lítiumalumíniumhidrid elegyét 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az átalakulatlan lítiumalumíniumhidridet etilacetát hozzáadásával megbontjuk. Ezután 10%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldatot adunk hozzá, a kiváló csapadékot szűrjük és tetrahidrofuránnal mossuk. A szűrletet vákuumban bepároljuk majd a maradékot 250 ml éterben és 200 ml vízben felvesszük. A szerves fázist elválasztjuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot éter/hexán elegyből átkristályosítjuk. A kapott 7-klór-2,3,4,5-tetrahidro-5-f enil-lH-1,4--benzodiazepin-4-ol 162—168 °C-on olvad. Kitermelés: 0,95 g. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 13,4 g (49,6 millimól) 7-klór-l,3-dihidro-5--fenil-2H-aziridinoi[l,2-a]kinazolin-4-oxid 300 ml éterrel képezett szuszpenziójához keverés közben 3 ml (50 millimól) ecetsavat adunk. Az elegyet további 3 órán át keverjük majd a sárga csapadékot szűrjük. A kapott 3-aeetoxi-7-klór-2,3^dihidro-5-fenil-lH-1.4-'benzodiazepin-4-oxid 99—100 q

C-on bomlás közben olvad. A termék 6 metilénklorid/hexán elegyből történő átkristályosítás után 98—100 °C-on bomlás közben olvadó sárga tűket képez. Kitermelés: 14,9 g. 2. példa: 2,9 g (9,16 millimól) 7-klór-3-etoxi-2,3-dihidro-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin-4-oxid, 125 10 ml száraz tetrahidrofurán és 0,38 g (10 millimól) lítiumalumíniumhidrid elegyét 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az átalakulatlan lítiumalumíniumhidridet etilacetát hozzáadásáéval megbontjuk. Ezután 10%-os nátriumhidro-16 génkarbonát-oldatot adunk hozzá, a kiváló szervetlen csapadékot szűrjük és tetrahidrofuránnal mossuk. A szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot metilénkloridban és vízben felvesszük. A szerves fázist nátriumszulfát 20 felett szárítjuk, bepároljuk és éter/hexán elegyből átkristályosítjuk. A kapott 7-klór-2,3,4,5-tetrahidro-5-feiül-lH-l,4-benzodiazepin-4-ol 165—168 °C-on olvad. Kitermelés: 1,4 g. A kiindulási anyagot a következőképpen ál-25 lítjuk elő: A) 2,16 g (8 millimól) 7-klór-l,3-dihidro-5--fenil-2H-aziridino[l,2-a]kinazolin-4-oxid 200 ml etanollal és 8 ml 1 n nátriumhidroxid-oldattal készített oldatát 2 órán át visszafolyató hűtő 30 alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, 1 n sósavval semlegesítjük, 800 ml vízbe öntjük és metilénkloriddal háromszor extraháljuk. A metilénkloridos extraktokat háromszor vízzel majd só-oldattal mossuk és 35 nátriumszulfát felett szárítjuk. A metilénkloridot vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot benzol/hexán elegyből átkristályosítjuk. Az ily módon kapott 7-klór-3-etoxi-2,3-dihidro-5-fenil-lH-l,4-Jbanzodiazepm-4-Qxid etanolos átkristá-40 lyosítás után 196—199 °C-on bomlás közben olvadó sárga tűket képez. Kitermelés: 0,6 g. B) 3,55 g (11,6 millimól) 6-klór-2-klórmetil-l,2-dihidro-4-fenil-kinazolin-3-oxid 100 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 0,55 g 45 50%-os ásványolajos nátriumhidrid szuszpenzió és 5 ml etanolt adunk és az elegyet 2 napon át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az elegyet ecetsavval semlegesítjük, vízzel hígítjuk és a tetrahidrofuránt vákuumban ledesztilláljuk. A 50 vizes fázist dekantáljuk és a maradékot éterből átkristályosítjuk. További etilacetátos átkristályosítások után 185—190 °C-on bomlás közben olvadó 7-j

klór-3-etoxi-2,3-dihidro-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin-4-oxidot kapunk. A ter-55 mék újabb etilacetátos átkristályosítások után 196—199 °C-on olvad. A termék infravörös spektruma az A) bekezdés szerint előállított vegyületével azonos. Kitermelés: 0,9 g. 3. példa: 1 g 7-klór-2,3,4,5-tetrahidro-4-'hidroxi-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin és 10 ml 50%-os ásvány-65 olajos nátriumhidrid-szuszpenzió . elegyét nitro-