160708. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-fenil-benzodiazepinek előállítására
msmm gén-atmoszférában '6 órán át főzzük, Vit hozzáadása után éterrel kirázzuk, az éteres fázist vízzel mossuk, natríuímszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 40 g kovasavgélen 10% alkoholt tartalmazó etilacetát^alkohol elegy felhasználásával kromatografáljuk. Az ily módon kapott 74dór-2,3-dihidro-5-fenil-lH-l,4--jbenzodiazepm 171—173 ^C-on olvad. '4. példa: 1 g 7-klór-2,3,4,5-tétraMdro-4-hidroxi-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin't és 0,2 g nátriumhidrid-íszuszpenziót 10 nil butanolban nitrogén-atänoszf érában 24 órán át főzünk. A reakcióelegyet vízben és éterben felvesszük, az éteres fázist vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot éterből kristályosítjuk. Az ily módon kapott 7-klór-2,3--dihidro-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin olvadáspontja 171—173 "G. íKitermélés: 0,7 g. 5. példa: 1 g 7-klór-2,3,4,5-tetrahidro-4-hidroxi-5-fenil-lH-Í,4-benzodiazepint 0,1 g nátrium 15 ml ^alkohollal készített oldatában 18 órán át nitro«gén-atmoszférában főzünk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot víz és meti'lénklorid között megosztjuk, a metilénkloridos fázist nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradék éteres kristályosítás után kapott 7-&lór-2,3-dihidro-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin: 171—173 °iC-on olvad. Kitermelés: 0,8 g. 6. példa: 1 g 7-klór-2,3,4,5-tetriahidro-4-hidroxi-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepint 0,5 g káliumhidroxid 15 ml alkohollal készített oldatában nitrogén-atmoszférában 18 órán át főzünk. Á reakcióelegyet az 5. példában leírt módon dolgozzuk fel. A kapott 74dór-2,3-dihidro~5-fenil-lH-l,44>enzodiazepin 171—173 °C-on olvad. Kitermelés: 0,9 g. 7. példa: 1 g 7-klór-2,3,4,5-tetrahidro-4-hidroxi-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin 20 ml alkohollal készített oldatát 1 g hidroxil-formában levő Amberlite JR 401 ioncserélő jelenlétében 16 órán át főzzük. Az ioncserélő elválasztása után az elegyet bepároljuk és a maradékot 30 g kovasavgélen 10% alkoholt tartalmazó etilacetát-alkohol elegy felhasználásával kromatografáljuk. Az ilyen módon kapott 7-klór-2,3-aihidro-5-fenil-lH-l,4--benzodiazepin 171—173 °C-on olvad. Kitermelés: 0,26 g. 8. példa: 1 g 7-klór-2,3,4,5-tetriahidro-4-hidroxi-5-fenil-IH-l^-benzodiazepint 20 ml alkohollal és 2 10 15 20 25 30 :íS 40 ml 10%-os vizes tetrametilammóniumhidroxid-oldattal 24 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot víz és metilénklorid között megosztjuk, a metilénkloridos fázist elválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradék kristályosítása titán kapott 7-klór-2j 3-dihidro-5--fenil-lH-l,4-benzodiazepin 170—172 °C-on olvad. Kitermelés: 0,4 g. 9. példa: 2 g 7-klór-2,3,4,5-tetrahidro-4-hidroxi-l-m©til-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepint 0,4 g nátriumhidrid-szuszpenzió és 20 ml t-bütanöl jelenlétében 16 órán át nitrogén-atmoszférában visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. A reakcióélegyet vízzel elegyítjük, majd éterrel extraháíjuik. Az éteres fázist nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradék éter/ /hexán elegyből történő kristályosítás után kapott 7-klór-2,3-dihidro-l-metil-5-fenil-lH-l,4--benzodiaizepin 98—100 °G-on olvad. Kitermelés: 1,25 g. 10. példa: 1,45 g (5 millirnól) 7-klór-2,3,4,5-te1xahidro-4--hidroxi-1 -metil- 5-f enil-1 H-1,4-benzodiazepint és 1,25 g diciklohexilkarbodiimidet 20 ml toluolban 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. A lehűlés után kiváló diciklohexilkarbamidot vákuumban leszivatjuk és a szűrletet 3X20 ml 2 n sósavval extraháljuk. A nyers sósavas oldatot tömény ammóniával meglúgosítjuk és éterrel extraháljuk. Az éteres extraktokat szárítjuk és bepároljuk. A maradék éter/hexán elegyből történő kristályosítása után kapott 7-klór-2,3-dihidro-l-metil-5--fenil-lH-l,4-benzodiazepin 96—98 Q C-on olvad. Kitermelés: 0,7 g. 45 11. példa: 1,45 g (5 millirnól) 7-Mór-2,3,4,5-tetrahidro-4--hidroxi-l~metil-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepm 20 ml vízmentes toluollal készített oldatát 0,75 g fenilizocianáttal elegyítjük és 18 órán át vísszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A lehűléskor kikristályosodó melléktermékeket vákuumban leszivatjuk és a szűrletet 2X25 ml 2 n sósavval extraháljuk. A bázisokat a sósavas oldatból a 10. példában megadott módon izoláljuk és 20 g kovasavgélen etilacetáttal kromatografáljuk. Hexános íiristályctsítás után 97—99 °C-on olvadó 7-klór-2,3-dihidro-lmetil-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepint kapunk. 50 55 60 12. példa: 3,16 g (10 millirnól) 7-klór-3-etoxi-2,3-dihidro-5~fenil-lH-l,4-benzodiazepin-4-oxid 100 ml víz-65 mentes dimetüformamiddal készített oldatához 4
