160708. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-fenil-benzodiazepinek előállítására

3 -dihidro-lnmetil-S-fenil-lH-ljé-Jbenzodiazepinné alakíthatunk. A J. Org. Chem. 28, 2456 (1963) irodalmi helyen ismertetett eljárás szerint 7-klór-2,3-dihidro-l-metil-5-feml-lH-l)4-benzodiazepkL a 7- « -klór-l,3-dihidro-5-fenil-2H-l,4Hbenzodiazepin-2--on redukciója, majd a kapott terméknek az 1-helyzetben történő metilezése útján 17,8%-os kitermeléssel állítható elő. A gyenge kitermelést az utolsó lépésben végrehajtott metilezés okozza. . A találmányunk tárgyát képező eljárás előnye, hogy a metilezést egy korábbi lépesben végezzük el és ezáltal a kitermelést jelentős mértékben javítjuk (25%). A dehidratáciős lépéshez pl. az alábbi szervetlen vagy szerves bázisokat alkalmazhatjuk: alkálifémhidroxidok (pl. nátriumhidroxid, káliumhidroxid és hasonlók), alkáiiföldfémhidroxidok (pl. kálciumhidroxid és hasonlók), alkoholátok (pl. nátriumetilát, nátrium-tercier-butilát és ha>sonlók), aikálifémhidridek (pl. lítiumhidrid, nátriumhidrid stb.), alkáliföldfémhidridek, alkálifémamidok (pl. nátriumamid), kvaterner bázisok (pl. tetrametilammóniumhidroxid és hasonlók) és erős bázikus ioncserélők. Karbodiimidként pl. dicáklohexilkarbodümid stb. használható. A dehidratáláshoz felhasználható izocianátok példájaként a fenilizocianátot stb említjük meg. Az R4

helyén hidroxi-csoportot és R5 helyén

so hidrogénatomot tartalmazó (I) képletű vegyületek dehidratálását célszerűen szerves oldószerben végezhetjük el. E célra pl. alkoholokat (pl. kis szénatoitnszámú alkanolokat, pl. metanolt, etanolt, terc. butanolt), szénhidrogéneket (pl. " benzolt, toluolt), étereket (pl. dioxánt), kis szénatomszámú dialkilszulfoxidokat (pl. dimetilszulfoxidot) és hasonlókat alkalmazhatunk. Az oldószert természetesen a felhasznált dehidratáló-40 szer jellegétől függően választjuk meg. A reakciót 0 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. A találmányunk tárgyát képező eljárás egyik foganatosítási módja szerint R4 helyén hidroxicsoportot és R5 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) képletű vegyületeket erős bázissal történő kezeléssel dehidratálunfk. Kiindulási anyagként pl. 7-klór-2,3,4,5-tetrahidro-44údroxi-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepint, 7-klór-5-(2-klór- 50 fen'il)-2,3,4,5-tetnahidro-4-hidroxi-lH-l,4^benzodiazepint, 7-klór-2,3,4,5-tetrahidro-4-hiclroxi-l-metil-5-fenil-lH-1.4-benzodiazepint, 7-klór-5^(2--klór-fenil)-2,3,4,5-itetrahidro-4-Jhidroxi-l-«netil-lH-l,4-benzodiazepinit stb. alkalmazhatunk, 55 melyet megfelelő szerves oldószerben erős bázis jelenlétében kb. 5—30 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. Az oldószert a felhasznált bázistól függően választjuk meg; így pl. az alábbi bázisokat alkalmazhatjuk: 60 aikálifémhidridek pl. nátriumhidrid ásványolajban, dimetilszulfoxidban vagy tercier butanolban; aikálifémhidroxidok, pl. nátrium- vagy káliumhidroxid etanolban vagy hasonló oldó- es 4 szerben; alkoholátok a megfelelő alkanolban pl. nátriumetilát etanolban; tetrametilammóniumhidroxid vagy más kvaterner ammóniumbázisok kis szénatomszámú alkanolban pl. etanolban; erősen bázikus ioncserélők etanolban stb. A reakciót gyakran előnyösen inertgáz atmoszférában (pl. nitrogén alatt) végezhetjük el. A találmányunk tárgyát képező eljárás másik foganatosítási módja szerint az R4

helyén hidroxi-csoportot és R5 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) képletű vegyületek dehidratálását valamely karbodiiniiddel (pl. diciklohexilkarbodümiddel) vagy izocianáttal (pl. fenilizocianáttal) történő kezeléssel végezzük el. A reakciót pl. oly módon végezhetjük el, hogy a kiindulási anyagot és a dehidratálószert szénhidrogénben (pl. toluolban stb) vagy más alkalmas szerves oldószerben mintegy 2—20 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Azok az (I) képletű vegyületek melyekben R4 és R5 együtt C—N kötést képeznek, hasznos farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek és értékes izomrelaxáns, szedatív és antikonvulzív szerek. A találmányunk tárgyát képező eljárásnál kiindulási anyagként felhasznált (II) képletű vegyületeket valamely (III) általános képletű aziridino-vegyület (mely képletben Rí és R2 jelentése az (I) képletnél megadott) gyűrűnyitása után állíthatjuk elő. A gyűrűnyitást valamely BX általános képletű vegyület segítségével végezhetjük el (mely képletben B jelentése hidrogén- vagy alkálifématom, pl. nátriumatom és X jelentése a fent megadott, azzal a feltétellel, hogy amennyiben B jelentése hidrogénatom, vagy X jelentése kis szénatomszámú aciloxi-csoport és amennyiben B jelentése alkálifématom, úgy X jelentése kis szénatomszámú alkoxi-csoport). A BX képletű vegyületek savak (pl. ecetsav) ahol B = hidrogénatom és X = acetoxi-csoport vagy propioniloxi-csoport vagy más kis szénatomszámú alkanoiloxi-csoport, ahol B = hidrogénatom és X = propioniloxi-csoport vagy a megfelelő kis szénatomszámú alkanoiloxi-csoport; vagy bázisok lehetnek (mikoris B = pl. nátriumatom és X = pl. etoxi-csoport). A reakciót célszerűen oldószer jelenlétében végezhetjük el. E célra pl. kis szénatomszámú alkanolokat (pl etanolt) vagy étereket (pl. etilétert) vagy más inert oldószereket pl. szénhidrogéneket vagy halogénezett szénhidrogéneket (pl. benzolt vagy kloroformot) alkalmazhatunk. A hőmérséklet nem döntő jelentőségű tényező; azonban általában —70 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten, különösen előnyösen 10—30 °C-on dolgozhatunk. Az X helyén alkoxi-csoportot tartalmazó (II) képletű vegyületeket más eljárással is előállíthatjuk. Valamely (IV) általános képletű vegyületet (mely képletben Rí és R2 jelentése az (I) képletnél megadott) erős bázissal (pl. nátriumalkoholáttal, előnyösen nátriumetiláttal) kis széniatomszámú alkanol (pl. etanol) jelenlétében 2