160694. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzolszulfonamid származékok előállítására
160604 10 amido)-etil]-feml)-szulfonil-eiiklohexilkarbaim,idi•dal képezett sók is. Az új hatóanyagokat előnyösen orális úton adjuk be. A napi adagok normális testsúlyú felnőtt betegek esetében 100 és 500 mg között lehetnek. Az adagolási egységek, mint drazsék vagy tabletták előnyösen 50—50 mg mennyiségben és 20—80% mennyiségi arányban tartalmazhatják az (I) általános képletű hatóanyagot. Az ilyen készítmények előállítása céljából a hatóanyagot pl. szilárd poralakú vivőanyagokkal, mint tejcukorral, répacukorral, szorbittal, mannittal, keményítőfélékkel, mint burgoiryakeményítővel, kukoricakeményítővel vagy amilopektinnel, továbbá lamináriaporral, citrusvelőporral, cellulóz-származékokkal vagy zselatinnal kombinálhatjuk, adott esetben simítószerek, mint magnézium- vagy kalciumsztearát vagy polietilénglikolok hozzáadásával. Az így kapott keverékből tablettákat vagy drazsémagokat sajtolhatunk; az utóbbiakat pl. tömény cukoroldatból készült bevonattal láthatjuk el; a cukoroldathoz még pl. arabmézgát, talkumot és/vagy titándioxidot is adhatunk. Készíthető a bevonat valamely könnyen illó szerves oldószerben vagy oldószerelegyben oldott lakkból is. A bevpnóanyaghoz színezékeket is adhatunk, pl. a különböző hatóanyagmennyiségek megjelölése céljából. További orális adagolási egységekként összedugható kapszulákat készíthetünk zselatinból, amelyek a hatóanyagot szemcsézett alakban, pl. töltőanyagokkal, mint kukoricakeményítővel és/ vagy simítószerekkel, mint talkummal vagy magnéziumsztearáttal és adott esetben stabilizátorofekal, mint nátrium-metabiszulfittal (Na2S2 0 5 ) vagy aszkorbinsavval kombinálva tartalmazhatják. Készíthetünk továbbá zárt kapszulákat lágyítószert, pl. glicerint tartalmazó zselatinból; ezekben a hatóanyag célszerűen valamely erre alkalmas folyadékban, mint folyékony polietilénglikolban oldott vagy szuszpendált alakban lehet jelen, adott esetben ugyancsak stabilizátorok kíséretében. A tabletták és drazsék előállítási módját közelebbről az alábbi előírások szemléltetik: a) 1000 g l-(p-klór-fenil)-2-imino-3~butil-imidazolidint 500 g tejcukorral és 270 g burgonyakeményítővel keverünk, a keveréket 8,0 g zselatin vizes oldatával megnedvesítjük és szitán átnyomva szemcsésítjük. Megszárítás után 60,0 g burgonyakeményítőt, 60,0 g talkumot, 10s 0 g magnéziumsztearátot és 20,0 g kolloid szilíciumdioxidot keverünk hozzá és a keveréket 10,000 db 200 mg egyenkénti súlyú és 100 mg egyenkénti hatóanyagtartalmú tablettává sajtoljuk; a tablettákon kívánt esetben a finomabb adagolás megkönnyítésére osztóhornyok is kiképezhetők. b) 1000 g l-(p-metoxi-fenil-szulfonil)-2-imino-3-terc.butil-imidazolidin és 345,0 g tejcukor keverékéből 6,0 g zselatin vizes oldatával szemcsézett készítményt állítunk elő, amelyhez megszáradás után 10,0 g kolloid szilíeiumdioxidot, 40,0 g talkumot, 40,0 g burgonyakeményítőt és 5,0 g magnéziumsztearátot keverünk és e keverékből 10 000 db drazsémagot sajtolunk. E magokat egy 533,0 g kristályos répacukorból, 20,0 g sellakból, 75,0 g arabmézgából, 250,0 g talkumból, 20,0 g kolloid sziruppal vonjuk be. Az így kapott drazsék egyenkénti 240 mg, hatóanyagtartalma 100 mg-Az (I) általános képletű új vegyületek és eddig le nem írt közbenső termékeik előállítási módját közelebbről az alábbi példák szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy e példák egyáltalán nem képezik a találmány szerinti eljárás egyedül lehetséges foganatosítás! módjait. A,példákban a hőmérsékleti adatok Celsius-fokokban értendők. 1. példa a) 25,6 g N-(2-propil-amino-etíl)-p-toluol-szulfonamidot 100 ml 2 n nátriumhídroxidoldatban oldunk és hűtés közben, 20—30° hőmérsékleten 10,6 g brómciánt adunk hozzá. A reakcióelegyet 10 percig állni hagyjuk, majd a kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük. A nyers terméket etilacetátból átkristályosítjuk; az így kapott l-(ptolil-szulfonil)-2-imino-3-propil-imidazolidin 95— 96°-on olvad, hozam 57%. A fenti eljárás kiindulóanyaga az alábbi módon állítható elő: b) 43,0 g aziridin 300 ml 4 n nátriumhidroxidoldattal készített és —10° hőmérsékletre lehűtött oldatához keverés közben 20 perc alatt hozzácsepegtetjük 190,5 g p-toluolszulfoklorid 250 ml acetonnal készített oldatát. A reakcióelegyet hűtés közben 0—-10° hőmérsékleten 2 óra hoszszat keverjük. Ezután 2 liter vizet adunk hozzá és 500—500 ml éterrel háromszor extraháljuk. Az egyesített éteres kivonatot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékként kapott nyers l-(p-tolil-szulfonil)-aziridki 54—56°-on olvad. c) 100 ml propil-aminhoz szobahőfokon hozzácsepegtetjük 19,7 g l-(p-tolil-szulfonil)-aziridm 100 ml dioxán és 15 ml víz elegyével készített oldatát. A reakcióelegyet azután 1 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot etilacetát és petroléter elegyéből átkristályosítva kapjuk ,a tiszta N-{2-propil-amíno-etil)-p-toluol-;szulfonamidot, amely 39—41°-on olvad. 2. példa Az 1. példa a) bekezdésében leírthoz hasonló módon, 10,6 g brómcián kiindulóanyagaként való alkalmazásával állíthatjuk elő az alábbi további végterméket is: 10 IS 20 25 S0 35 40 45 50 55 60 r»
