160662. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bázisos ditienil-származékok előáéllítására

3 1606S2 4 legalább 2 mól tienil-fémvegyületre van szükség, ha a II általános képletű vegyületben az Y szubsztituens klór- vagy brómatomot, vagy alkoxi-csoportot jelent. Tienil-fémvegyületként főként lítiumtienilt vagy tienil-Grignard-vegyületet használunk» A fémorganikus vegyületből megfelelő felesleg felhasználása mindenkor szükséges, ha a reakcióba vitt II általános képletű vegyület aktív hidrogénatomot (amino-, hidroxil-csoport, só) tartalmaz. A tapasztalat szerint általában a fémorganikus vegyületből számos esetben célszerű felesleget alkalmazni, mivel ezzel jobb hozamok érhetők el. A híd-tagként > A—B— = O(OH)—CH2

— csoportot tartalmazó vegyületekből a víz lehasítását előnyösen magasabb hőmérsékleten, pl. 20—150 °C közötti hőmérsékleten végezzük. Erre a célra előnyösen oldószert, pl. jégecetet, benzolt, dioxánt stb. használunk. Vízlehasító szerkén* pl. a következők jönnek számításba: ásványi savak, mint kénsav vagy halogénhidrogénsavak, szerves savak, mint oxálsav, hangyasav, tionilklorid, alumíniumklorid, cinkklorid, ónklorid, bórtrifluorid, káliumhidrogénszulfát, alumíniumoxid, foszforpentoxid, savkloridok, vörös foszfor -f- jód víz jelenlétében. Az aszimmetrikus szénatomot tartalmazó és általában racemát alakjában kapott vegyületek ismert módon, pl. optikailag aktív savakkal optikailag aktív izomerekké választhatók szét. Lehetséges azonban már kiindulástól fogva optikailag aktív, illetve diasztereomer kiindulóanyagokat felhasználni, amikor a végtermék megfelelően tiszta, optikailag aktív, illetve diasztereomer konfigurációban állítható elő. A vegyületek átalakítása sókká önmagában ismert módon történhet, a sók anionjaként az erre a célra ismert és gyógyászatilag felhasználható savmaradékok jönnek számításba. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket gyógyászati készítmények alakjában használjuk. A gyógyászati készítmények, illetve gyógyszerek hatóanyagként egy vagy több találmány szerinti vegyületet tartalmaznak, adott esetben más gyógyászati hatékonyságú vegyületekkel való kombinációban. A gyógyszerek előállításához az ismert és szokásos gyógyászati hordozóanyagokat és adalékanyagokat alkalmazzuk. A gyógyszerek enterális, parenterales, orális, perlinguális vagy spray-alakban használhatók fel. Az adagolás tabletta, kapszula, pirula, drazsé, folyékony készítmény vagy aeroszol alakjában történhet. Folyékony készítményként pl. a következők sorolhatók fel: olajos vagy vizes oldatok vagy szuszpenziók, emulziók, injektálható vizes vagy olajos oldatok vagy szuszpenziók. 1. példa: 4,8 g (0,2 mól) magnéziumból és 32,6 g (0,2 mól) 2-brómtiofénből 50 ml vízmentes éterben 5 Grignard-vegyületet állítunk elő. Az oldathoz 30,9 g (0,1 mól) d,l-/?-[l-fenil-propil-(2)-amino3--propio-tienon-(2)-hidrogénklorid 250 ml vízmentes éterben készített szuszpenzióját adagoljuk és a reakcióelegyet 2 óra hosszat forr-10 ponton tartjuk. Forralás után a reakcióelegyet vizes ammóniumklorid oldattal elbontjuk, a bázist éterrel extraháljuk, az éteres oldatot káliumkarbonát felett szárítjuk, az oldószert ledesztilláljuk és a szabad bázist desztillációval 15 tisztítjuk. A kapott III képletű d,l-{l,l-ditienil-(2)-l-hidroxi-propil-!(3)]-[l-fenilpropil-!(2)J-amin forráspontja 0,1 torr nyomáson 228^230 °C. 20 A szabad bázisból maleinsav éteres oldatával a maleátsót állítjuk elő, amelyet izopropanolból átkristályosítunk. A só olvadáspontja 134 °C, hozam 24 g. 2. példa: 60,5 g (2,5 mól) magnéziumból és 408 g (2,5 mól) 2-brómtiofénből500 ml vízmentes éterben 30 Grignard-vegyületet állítunk elő. Az oldathoz 163 g (0,5 mól) l-^-tl-fenil-l-hidroxi-propil-(2)-amino]-propiiotienon-'(2)-hidrogénklorid 1 liter vízmentes benzolban készített szuszpenzióját adagoljuk és a reakcióelegyet 3 óra hosszat 35 visszafolyató ,hűtő alkalmazásával forraljuk. Forralás után a reakcióelegyet 25u

/o-os vizes ammóniumklorid oldattal elbontjuk, a szerves fázist leválasztjuk, káliumkarbonát felett szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A visszalő maradt bázist éterben feloldjuk és maleinsavval maleátsóvá alakítjuk át. A sót etilacetáttal, végül vízzel extraháljuk, majd 1 :1 arányú benzol-acetonból átkristályosítjuk. A kapott IV képletű l-fl,l-ditienil-(2)-l-hidr-45 oxi-propil-t(3)]-[l-fenil-l^hidroxi-propil-(2)]-amin olvadáspontja 137—138 °C, a hozam 67 g. 3. példa: 50 12,1 g (0,5 mól) magnéziumból és 81,5 g (0,5 mól) 2-brómtiofénből 150 ml vízmentes éterben Grignard-vegyületet készítünk. A Grignard-vegyületet 32,5 g (0,1 mól) 1-^-fl-fenil-l-hidr-55 oxi-propil-(2)-amino]-propiotienon-.(3) -hidrogénklorid 200 ml vízmentes benzolban készített szuszpenziójával a 2. példa szerint reagáltatjuk és feldolgozzuk. A bázis éteres oldatából azonban a hidrogénkloridsót izopropanolos sósavval csapjuk ki, majd a hidrogénkloridsót vízből és 10%-os etanolból átkristályosítjuk. A kapott V képletű l-{l-tienil-(2)-l-tienil-H(3)-l-hidroxi-propil-(3)]^{l-fenil-l-hidroxi-propil-(2)]-amin olvadáspontja 199—200 °C. A ho-65 zam 12 g. 2