160639. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-guanil 1-ureido-fenilacetamido- illetve -tienilacetamido-penicilánsavak előállítására

160630 10 amido]-peaicillán$avat alkalmazva, melyet az irodalomban ismert módszerekkel D-ta-<(4-hidroxifenil)-glicinből állítunk elő. 9. példa: 6-i[D-ia-4(3-guanil-l-ureido)-3-jhidroxifenil-acetamido]-penicillánsav (XIV) előállítása A terméket úgy állítjuk elő, fíogy az 1. példa szerinti eljárásban az ampicillin helyett egyenértéknyi mennyiségű 6-[D^a-amin)CH0C-j

{3-hidroxifenil)-acetamido]-penícillánsavat használunk, melyet az irodalomban ismert módszerekkel állítunk elő. 10. példa: 6-tD-cH(3-guanil-l-ureido)-(3- és 4-acetamido)-fenilacetamido]-penicillánsav (XV) előállítása A két vegyületet az 1. példában leírt módszerrel állítjuk elő, az ampicillin helyett egyenértéknyi mennyiségű 6-[D^-amino-(3- és 4--acetamido)-fenilacetamido]-pemcillánsavat alkalmazva, melyéket a fenti módszerekkel és az irodalomban ismert módszerekkel állítunk elő D-a-amino-3- és 4-acetamidofenilecetsavakból. 11. példa: 6j[D-</-!(3-guanil-l-ureido)~3--aminofenilacetamido] -penicillánsav (XVI) káliumsójának előállítása A terméket az 1. példában leírt módszerrel állítjuk elő, az ampicillint egyenértéknyi menynyiségű 6~(D-a-amino-3-aminofenilaeetamido)-penácillánsawal helyettesítve, melyet vagy az 1 033 257 sz. brit szabadalmi leírás szerint állítunk elő, vagy a 3 140 282 sz. USA szabadalmi leírás szerinti acálezési eljárással 2-(3-amino-fenil)-glicinből. 12. példa: 6H[D-«-(3-guanil-l-ureido)-3-Jklórfenil-acetamido]-penicillánsav (XVII) előállítása A terméket az 1. példa szerinti eljárással állítjuk elő, az ampicillint egyenértéknyi mennyiségű 6-[D-«-ammo~3-klór-fenilacetamido)-peni cillánsawal helyettesítve, amely az irodalomban ismert módon állítható elő. 13. példa: 6-j(D-ct-(3-nguanil-l-ureido)-3--fluorfenilaoetamido)-penicillänsav (XVIII) előállítása A terméket az 1. példa szerinti eljárásban az ampicillint egyenértéknyi mennyiségű 6-{D-a-amino-3^fluor-fenilacetamído)-jpenicillánsavval helyettesítve állítjuk elő, amely maga az irodalomban ismert eljárásokkal állítható elő. 14. példa: 10 6n[DHa-(3-guanil-l-ureido)-fenilacetamMo]-penicillánsav előállítása (a XIX reakcióegyenlet szerint) 0,403 g (1 mmól) ampicilMn trihidrát és 0,190 15 g (1 mmól) 4-guanüsszeimikarbazid-dihidrcWorid 3,5 ml vizes és 2,5 ml tetrahidrofurános, kevert, jéggel hűtött oldatához 0,98 ml (7 mmól) trietilamint adunk. 0,51 g (2 mmól) jód 2,0 ml tetrahidrofurános oldatát csepegtetjük ezután hozzá 20 30 perc alatt, míg a reakcióelegy állandó jódszínt kap (1,5 ml szükséges). A keverést és jeges hűtést még 5 percig folytatjuk, majd 10%os vizes nátriumtioszulfá-toldatot csepegtetünk hozzá, a jódfelesleg eltüntetésére. A reakció-25 elegyet csökkentett nyomáson bekoncentráljuk, a tetrahidrofurán nagy részének eltávolítására, majd jeges hűtés közben a pH-értéket 1 N sósavoldattal 6,4-re csökkentjük. 45 percig jégen állni hagyjuk, majd a csapadékot lecentrifugál-30 juk, vízzel mossuk és szárítva 0,105 g 6-{D-cc-(3-guanU-l-ureido)--femlacetamido]-penicillánsav keletkezik. 35 15. példa: 6-4D-a-(3-guanil-l.-ureido)-2-tienilacetaniido] --penicülánsavat és 6-[D-€C-(3-guanil-l-ureido)-3--tienilacetamido]-penicilláTisavat megfelelően úgy állítjuk elő, hogy a 15. példa szerinti eljárásban az ampicillin helyett egyenértéknyi mennyiségű 6-*{D-<a-^amino-2-4ienü-aoetamido)-peniciílánisavat vagy 6-<(DHGwamino-3-tienil-acetamido)-penicillánsavat alkalmazunk megfelelően. 40 45 50 - 55 S0 65 16. példa: 6-{D-la--(3-guianil-l-ureido)-3-tienilacetamido]-peniciUánsav (XX) előállítása 1,2 g (6,28 mmól) 4-guanil-szemikarbazid 7,2 ml vizes, jéggel hűtött oldatát és 0,42 g (6,28 mmól) NaN02 1,6 ml vizes oldatát egyesítjük, és az elegyet 0°-on 10 percig keverjük. Ezt az oldatot egy kevert, jéggel hűtött oldathoz adjuk, melyet úgy készítünk^ hogy 1,92 g (4,72 mmól) é-ÍD-ra-amino-S-tienilaoetamidoJ-penicillánsavat 6 ml vízben szuszpendálunk, és megfelelő mennyiségű trietilaminnal a pH-t 9,0-re állítjuk be. A keletkezett elegy pH-ját trietilaminnal 6-ra állítjuk. 10 perc múlva a kivált csapadékot szűréssel elválasztjuk, és csökkentett nyomáson szárítjuk, így 0,625 g termék keletkezik. További 0,13 g termék keletkezik, ha a r>