160639. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-guanil 1-ureido-fenilacetamido- illetve -tienilacetamido-penicilánsavak előállítására
100639 11 12 szűrlet pH-ját 5,0-re csökkentjük 42i%-os foszforsavoldattal és 30 percig 0°-on keverjük, majd a csapadékot leszűrjük és csökkentett nyomáson szárítjuk. Az első terméket, mely a kiindulási penicillin nyomait tartalmazza, 5 ml trietilaminnal pH-9,0-re állított vízben, jeges hűtés közben oldva, majd 42%HOS foszforsavval pH 5,5-re állítva és a kristályokat leszűrve és szárítva tisztítjuk, 0,3 g anyagot kapva. Az öszszes előállított tisztított 6-[D-fCt^(3-guanil-l-ureido)-3-tienil-acetamido]-penicillánsav 0,43 g, op.: 192p . A termék infraspektrumában 3380 (széles), 1770, 1725, 1690 1625 és 1530 am -1 hullámszámnál erős sávok vannak, és ez jelentősen eltér a kiindulási penicillin spektrumától az 1650— 1730 cm-1 tartományban. A termék („CMPD") és az ampicillin („AMP") különböző mikroorganizmusokra mutatott meg/ /ml-ben kifejezett minimális gátló koncentrációjának (M. I. C.) meghatározása során, Nutrient Broth-ot alkalmazva, a következő eredményeket kaptuk: Mikroorganizmus M. I. C. mcg/ml-ben CMPD AMP D. pneumoniae+5% szérum _<0,02 0,004 Str. pyogenes <0,02 0,008 S. aureus Smith 0,3 0,06 S. aureus Smith+50% szérum 0,6 0,06 S. aureus Smith+H. ceph-áz S. aureus 1633—2 2 2 Pr. morganii 250 63 E. coli A9675 250 125 E. coli Juhi A15119 2 4 Sal. enteritidis <1 0,:3 K. pneumoniae A9977 J<1 0,5 K. pneumoniae Á15130 250 125 Ps. aeruginosa <l 63 Pr. mirabilis A9900 <1 0,3 17. példa: 6-i[D-Ha-(3-guanil-l-ureido)-2-tienilacetamido]_ -penieillánsav (XXI) "előállítása 1,2 g 4-guanilszemi'karbazid-dihidroklorid 7,2 ml vizes, sós jéggel hűtött oldatát és 0,420 g NaN02 1,6 ml vizes oldatát egyesítjük, és 10 percig 0°-on keverjük. Ezt az oldatot ezután 1,92 g (4,72 mmól) 6-(D-cc^amino-2-tienilacetamido)-penicillánsav 6 ml vizes, trietilaminnal pH 10,0 értékre állított, jéggel hűtött oldatához adjuk, 20 perces, 0°-on történő keverés után a csapadékot elválasztjuk és szárítjuk. Az egyesített csapadék összesen 0,52 g. Ezt kétszer, hideg víziben oldva, a minimális mennyiségű bázissal, majd pH 6-ra savanyítva kicsapjuk, 0,15 10 15 20 25 S0 35 40 45 50 55 60 85 g tiszta 6-[D^a-(3-guanil-l-ureido)-2j tienilacet'amido]-penicülánsayat állítva elő. Op.: 198°. A termék infraspektrumában 3350, 1770, 1720, 1690, 1610 és 1520-1 -nél éles sávok vannak, és jelentősen eltér a kiindulási penicillin spektrumától, főleg az 1950—1730 cm"1 tartományban. A termek („CMPD") és az ampicillin („AMP") különböző mikroorganizmusokra mutatott meg/ /ml-ben kifejezett minimális gátló koncentrációjának (M. I. C.) meghatározása során, Nutrient-Broth-ot alkalmazva, a következő eredményeket kaptuk: M. i.e. ) mcg/ml-ben Mikroorganizmus CMPD AMP D. pneumoniae+5% szérum 0,004 0,004 Str. pyogenes 0,004 0,008 S. aureus Smith 0,3 0,06 S. aureus Smith+50% szérum 0,3 0,06 S. aureus Smith+H. ceph-áz S. aureus 1633—2 1,3 1 Pr. morganii 8 63 E. coli A9675 16 32 E. coli Juhi A15119 1,3 2 Sal. enteritidis 0.04 0,13 K. pneumoniae A9977 0,3 0,5 K. pneumoniae A15130 63 125 Ps. aeruginosa 1,3 250 Pr. mirabilis A99O0 0,16 0,6 18. példa: e-fL-ta-ÍSiguanil-l-ureidoJ-fenilacetamido]•jpenicillánsav (XXII) előállítása 1,92 g (4,7 mmól) 6-(L-«-aminofenilacetamido)^penicillánsav 6 ml vizes, trietilaminnal pH 9,5-re állított kevert, jéggel hűtött oldatához a következő módon készített oldatot adjuk: 1.2 g (6,3 mmól) 4-guanilszemikarbazid-dihidroklorid 7,2 ml vizes és 0,42 g (6,3 mmól) NaN02 1,6 ml vizes, hűtött oldatait egyesítjük, majd a penicillánsavval való egyesítés után az elegyet 10 percig keverjük. A keletkezett elegy pH-ját tráetilaminnal 6,5-re állítjuk. 0°-on keverjük 20 percig, majd a csapadékot elválasztjuk, és szárítjuk. így a termelés 0,378 g, A szűrletet 42;%K3S foszforsawal pH 5,5-re savanyítjuk, és 20 perci.fr keverjük 0°-on. A csapadékot elválasztjuk és szárítjuk, így még további 0,115 g, összesen tehát 0,493 g 64[L->a-(3-guanil-l-ureido)-fenilaeetamido] -penicillánsavat állítunk elő. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás I általános képletű vegyületek és ezek nem. toxikus, gyógyászatilag alkalmazható sóinak előállítására, ahol a képletben R II vagy III általános képletű csoport, és R1, R 2 és R 3 6
