160626. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a metilén-csoporton helyettesített N-benzil-imidazol-származékok előállítására
közben olvadó difenil-2-tienil-l-imidazol-metáiit kapunk. 2. példa: Difenü-3-(5-metil)-izoxazolil-l-imidazolil-metán (3. sz. vegyület) (XVII sorszámú képlet) 26,5 g (0,1 mól) difenil-3-(5-me|:il)-i2i0!xazolil-karbinolt (qp.: 97 <C!) 150 ml metilérifeloridban oldunk, és az oldathoz 10 ml tionilkloridot adunk. Az elegyét 'éjszakán át állni hagyjuk, majd rövid |deig forraljuk, végül bepároljuk. A maradékként kapott sötétbarna olajat 100 ml afcetonitrilben oldjuk, 20 g imidazol 100 ml aoetonitrillel készített, forrásban levő oldataiba csepegtetjük, és az elegyet 3 órán át forraljuik. Az elegyet jeges vízre öntjük, a kivált csapadékot kiszűrjük és 'vízzel mossuk. 29 g (86%) szürke, 145—147 ^G-on olvadó port kapunk. Etilaeetátos átkristájyosítás után fehér, kristályos, 149— líÖ^Ö-on olvadó d£enil-3-(5-rnetil)-izoxazolil-l-imidazoiil-anetánt kapunk. 3. példa: Difenil-5^(3,4-diklőr)-izotiazolil-l-imidazolil-metán (12. sz. vegyület) (XVITI sorszámű képlet) 39,1 g (0,1 mól) difenil-5-(3,4-diklór)-izotiazolil-klórmetán-hiclrokloridot (pp.: 96 °C) 150 ml forró acetonitrilben oldunk, es 20 g imidazol 100 ml acetpnitriiiel készített, forrásban levő oldatába csejpegtéijük. Az elegyet 15 percig forraljuk, majc| 250 g jégre öntjük, és 50 ml tömény sósavbldattal elegyítjük. Világosbarna lemezek alakijában ' difenU-5-(3,4-diklór)-izotiazolil-í-imidazoM-métán hidroklorid-hidrát válik ki. A terméket leszórjuk, és híg sósavoldatból átkristályosítjuk. fö,5 g (53%) 157 ^C-on bomlás köziben olvadó terméket kapunk. 4. példa: Difenil-2-(l-metil)-imidazoHl-l-imidazolil-metán (14. sz. vegyület) (XIX sorszámú képlet) 31,9 g (0,1 mól) difenil-2-(l-metil)-imidazolil^őrmetáh-Jhidrokloridot (op.: 150 °C) 300 ml acetónitriíben oldunk, az oldatot 6,8 g (0,1 mól) imidazol és 20,2 g (0,2 ínólj trietilamin 100 ml aoetonitrillel készített oldatához adjuk, és az elegyet 4 órán át'80 °C-on tartjuk. Az oldószert lépároljuk, a maradékot benzolban felvesszük és vízzel mossuk. Az oldatot szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot acetonitrilből átkristálycsftjuk. 22 g (70%) színtelen, kristályos, 200 °C-on olvadó difenil-2^(l-metil)-imidazolil-l-imidazolil-imetánt kapunk. A kiindulási anyagként felhasznált difenil-2--(Íjmetál)-imidazolil-klórmetán-hidrokloridQt a következőképpen állítjuk elő: 46,4 g (0,1 mól) difenü-2-(l-rnatn)-imidazolil-karbinol (op.: 193 °C) 500 rrjl metilénkloriddal készített oldalhoz 24,0, g (fj,2 mó4) tipnjlktoridot adu^:, és az elegye]; 15' órán át forraljuk. Az oldószert lepároljuk. 150 fe-pn olvadó,, kristályos hidroklorid-sót kapunjk. íjasonló ttiódqn állíthatjuk elő a. 2., 4—11., 13. és 15—2.7- sz. vegyületeket, az i—4. példákbaji közölt eijáráspk^ szerint. áz eddig ismert a,nt|mikotikumok csak éjpsz,. lék "(pl. Ampihptericin B), vagy csak fpnalgbm^ák (pl. Griseofuivin) ellen használhatók fel. " ' A találmány szerint előállítható, vegyületek (pl. az i—14. sz. yegyület) és sóik meglepő módqn orális adagolás esetén is mind. a fpnalgornb.ák, mind, az éle^ztőféleségek ellen hatékonynak bizonyultak. A vegyületek további előnyös tulajdonsága, hogy melegvérűek jól tolerálják azokat. A talá_lrn.ánv szeririt előállítható vegyületeket p}. orálisa^ beadh^tp, vizes emul^iók^á, szuszpenziókká yagy oldatokká alakítgatjuk át. Az a^tímiko^ikus hat^sp, készítmények előállításához/ az új vegyüieijek: sóit (pl. az 1—\4. sz. vegyületek sóit) is felhasználhatjuk. Gyógyászati fyatás vizsgálata 1. Humánp^ho-gén gombák elleni int yitro hatás vizsgálata 45 Az új, ve^yü^ie,tek és sóik erős és széjiesspektruínú hatást féltenek ki a hunián- és állat-patpgén gombákkal szemben. A 2. táblázatban a, vegyületek egyes, gombafajokká^ szemben kifejtett minimális gátló konoentrájcióit tüntet-50 j ük fel. Á minimális gátló koncentráció vizsgálatát Sabourand-közegben, ill. szőlőcukor-húsleyes táptalajon végeztük. Az inkubáció hqmérséjsiete 28 °C, az inkubáció ideje 48—96 óra volt. A táblázat jelölései a következők: a) szérum nélkül _. b) szérummal I. Trichophyton II. Candida albicans III. Pen. comune IV. Aspergillus niger 65 V. Microsp. feljin. 4
